MADRID, 21 Feb. (EDIZIONES) -
Una investigación que tenía el objetivo de averiguar cómo el virus de la hepatitis B (VHB) puede establecer una infección en las células del hígado ha logrado identificar una vulnerabilidad que abre la puerta a nuevos tratamientos. Se trata de una investigación dirigida por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), Weill Cornell Medicine y la Universidad Rockefeller (Estados Unidos).
Según los hallazgos publicados en 'Cell', el equipo logró interrumpir con éxito la capacidad del virus de infectar células hepáticas humanas en el laboratorio utilizando un compuesto que ya se encuentra en ensayos clínicos contra el cáncer , sentando las bases para estudios con modelos animales y el posible desarrollo de fármacos basados en sus conocimientos.
La hepatitis B es una infección del hígado que afecta a casi el 5% de la población mundial. Provoca daños a largo plazo en las células del hígado y es una de las principales causas de cáncer de hígado . Más de 250 millones de personas en todo el mundo padecen infecciones crónicas por VHB y el virus causa más de 1 millón de muertes al año, lo que lo convierte en la segunda infección más mortal a nivel mundial, según la Organización Mundial de la Salud.
"Este proyecto surgió de nuestro interés fundamental en cómo podrían verse y funcionar los cromosomas del virus y condujo a descubrimientos inesperados sobre cómo se establece la infección viral en las células humanas", contextualiza la bióloga química del Weill Cornell Medicine Yael David.
En el centro del misterio que intrigó a los investigadores se encuentra un gen viral clave que codifica una proteína llamada X. Esta proteína es esencial para que el VHB establezca una infección productiva en las células huésped y la expresión de sus genes virales. Sin embargo, el gen X en sí está codificado dentro del genoma viral.
Además, el gen que codifica la proteína X se considera el oncogén del virus, es decir, el gen responsable de la progresión de la enfermedad hacia el cáncer. Esto se debe a que la proteína X degrada las proteínas del huésped que participan en la reparación del ADN. Esto no sólo evita que el huésped silencie la actividad de la proteína X, sino que las células infectadas también tienen más probabilidades de acumular errores de ADN que se acumulan a lo largo de los años y décadas, lo que conduce al desarrollo del cáncer.
"Uno de los principales desafíos en el tratamiento de la hepatitis B es que los tratamientos existentes pueden impedir que el virus haga nuevas copias de sí mismo, pero no eliminan completamente el virus de las células infectadas, lo que permite que el virus persista en el hígado y mantenga la infección crónica", asegura Robert Schwartz, profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología de Weill Cornell Medicine, cuyo laboratorio aportó su experiencia biológica y clínica en el virus, así como en los modelos de células hepáticas humanas utilizados en el estudio.
La vacuna contra la hepatitis B también es eficaz, pero para mantener la inmunidad suelen ser necesarias dosis de refuerzo. Además, no ayuda a las personas que ya están infectadas. Esto ocurre, por ejemplo, debido a la transmisión del virus de madre a hijo, algo muy común en los países en desarrollo. El acceso a las vacunas y al tratamiento también es más limitado en algunas partes de África y Asia , donde las tasas de infección son más elevadas.
El equipo de investigación determinó que para que se produzca la proteína X, el ADN del virus de la hepatitis B debe organizarse en complejos de ADN-histona llamados "nucleosomas". Los nucleosomas son como cuentas en un hilo: el hilo es el ADN viral y las cuentas son las proteínas histonas proporcionadas por el huésped, alrededor de las cuales se envuelve el ADN; los nucleosomas son los componentes básicos de la cromatina, el material que compone los cromosomas.
"La sabiduría convencional dice que empaquetar el ADN de un gen en nucleosomas bloquearía o ralentizaría la capacidad de la célula para leer ese gen y producir proteínas funcionales, como la proteína X", agrega Viviana Risca, de la Universidad Rockefeller. "Pero en organismos complejos como los humanos y en los virus que nos infectan, la regulación genética no siempre es tan sencilla. La presencia y la posición de los nucleosomas en el ADN pueden ser importantes para dirigir los mecanismos celulares para transcribir algunos genes. Descubrimos que ese es el caso del gen del VHB que codifica la proteína X: la presencia de nucleosomas en el genoma viral es necesaria para la transcripción del ARN que da lugar a la proteína X funcional".
Este descubrimiento abre la puerta a la comprensión de cómo se regula el gen X y cómo se establece la infección por VHB. Además, los investigadores estaban entusiasmados por descubrir una posible oportunidad terapéutica: si se pudiera alterar la formación de estas estructuras de cromatina, se podría alterar la capacidad del virus de iniciar y mantener una infección.
El equipo probó cinco compuestos de moléculas pequeñas que se sabe que alteran la formación de cromatina. Solo uno bloqueó la producción de proteína X en las células hepáticas: un fármaco candidato contra el cáncer llamado CBL137. Es importante destacar que funcionó en concentraciones muy bajas, muchas veces más pequeñas que las que recibían los participantes en ensayos clínicos contra el cáncer, y utilizando dosis que solo afectaban al virus, pero no a las células humanas.
"Además, si estos resultados se confirman mediante estudios adicionales, somos optimistas de que el enfoque podría usarse para tratar infecciones crónicas por primera vez y, por lo tanto, podría representar una cura potencial", agrega el doctor Schwartz. Además, el CBL137 podría resultar igualmente útil para atacar o estudiar otros virus de ADN cromatinizado como los herpesvirus y los papilomavirus, señalan los investigadores.
Para desarrollar aún más la investigación del equipo hacia un posible ensayo clínico, el siguiente paso sería estudiar la seguridad y eficacia de CBL137 en modelos animales, aunque estos son limitados debido al estrecho rango de especies que el VHB puede infectar, dicen los investigadores.
