MADRID 12 Nov. (EUROPA PRESS) -
En el campo del descubrimiento de fármacos, la degradación selectiva de proteínas es un método que elimina de forma selectiva las proteínas que provocan enfermedades. Un equipo de científicos de la Universidad de California en Riverside (UCR) en Estados Unidos, ha utilizado un nuevo enfoque para identificar degradadores de proteínas que atacan a Pin1, una proteína implicada en el desarrollo del cáncer de páncreas.
El equipo informa en 'Actas de la Academia Nacional de Ciencias' que ha diseñado agentes que no sólo se unen fuertemente a Pin1, sino que están diseñados para causar su desestabilización y degradación celular, un hallazgo que podría allanar el camino para nuevas terapias contra el cáncer.
Dirigido por Maurizio Pellecchia , profesor de ciencias biomédicas de la Facultad de Medicina de la UCR , el equipo descubrió que los degradadores, elaborados en el laboratorio, actúan como "palancas moleculares" que abren la estructura de Pin1, volviéndola menos estable. "Esta estrategia de 'palanca molecular' es potencialmente un método prometedor en el descubrimiento de fármacos y la farmacología", apunta Pellecchia, quien ocupa la Cátedra Daniel Hays de Investigación del Cáncer en la UCR. "Nuestros agentes dirigidos a Pin1 no solo se unen de forma potente a Pin1, sino que también lo desestabilizan y esta desestabilización conduce a su degradación en varias líneas celulares de cáncer humano. Esta estrategia podría ofrecer una vía adicional para desarrollar agentes que puedan dirigirse y degradar de forma más eficaz a las proteínas dañinas".
El interés de los investigadores en estudiar el Pin1 era doble. Querían identificar moléculas potentes que pudieran degradar el Pin1. También querían estudiar el papel del Pin1 en la comunicación cruzada entre las células del cáncer de páncreas y el microambiente tumoral (macrófagos y fibroblastos asociados al cáncer), donde también se expresa el Pin 1. Los macrófagos son un tipo de glóbulo blanco. Los fibroblastos asociados al cáncer son células que desempeñan un papel clave en el desarrollo y la progresión de los tumores.
Pin1 es una enzima de acción rápida que interviene en muchos procesos celulares y está implicada en la formación de tumores. Se encuentra sobreexpresada en muchos tumores y su deficiencia suprime significativamente la progresión del cáncer. Su nivel de expresión es mucho mayor en fibroblastos asociados al cáncer y en células de cáncer pancreático.
"El cáncer de páncreas es particularmente difícil de tratar porque las células cancerosas están cubiertas por un tejido altamente fibroso", comenta Pellecchia. "Como resultado, es difícil que los tratamientos lleguen a las células cancerosas de páncreas de manera efectiva. Queremos comprender la comunicación cruzada entre los fibroblastos asociados al cáncer y las células cancerosas de páncreas. Creemos que Pin1 puede desempeñar un papel importante en esta comunicación cruzada".
Pellecchia explica que si su equipo puede matar fibroblastos asociados al cáncer a través de la inhibición de Pin1, entonces es posible que las células de cáncer de páncreas sean más susceptibles a los agentes anticancerígenos. La dificultad hasta ahora, añade Pellecchia, ha sido cómo obtener inhibidores potentes y selectivos de Pin1 que puedan penetrar fibroblastos asociados al cáncer y/o células cancerosas y, al mismo tiempo, bloquear la función de Pin1, posiblemente eliminando Pin1 por completo al inducir su degradación.
"Nuestro degradador molecular, el 'crowbar', abre la estructura de Pin1, su objetivo", aporta Pellecchia. "Estamos entusiasmados con este mecanismo porque creemos que es único y podría aplicarse a otros objetivos farmacológicos. Inducir su degradación celular es una forma mucho más eficaz de contrarrestar la actividad de una enzima oncogénica sobreexpresada que simplemente inhibirla".
Pellecchia colabora con investigadores de City of Hope en el marco de una subvención de colaboración del Instituto Nacional del Cáncer que aborda las disparidades sanitarias en la investigación del cáncer. El esfuerzo evaluará en qué medida los degradadores moleculares identificados por el equipo de Pellecchia inhiben los fibroblastos asociados al cáncer en pacientes afectados por cáncer de páncreas y otros cánceres gastrointestinales.
"Nuestra colaboración nos permitiría ver si podemos administrar estos agentes a pacientes con cáncer de páncreas u otros pacientes que desarrollan metástasis peritoneal, que a menudo se asocia con la actividad de fibroblastos asociada al cáncer", agrega Pellecchia. "En última instancia, esperamos desarrollar nuestros agentes en nuevas terapias contra el cáncer en esta colaboración".
Según Pellecchia, es posible que las compañías farmacéuticas desarrollen terapias que puedan causar tanto la desestabilización del objetivo como su degradación. "Esta es una nueva modalidad de diana potencial para futuros fármacos", insiste el experto. "Además, los inhibidores de Pin1 que pueden provocar la degradación de Pin1 de manera muy eficaz podrían tener un impacto importante en varios tipos de cáncer, y no solo en el cáncer de páncreas, debido a su efecto sobre los fibroblastos asociados al cáncer".