MADRID 17 Ene. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Instituto Broad del MIT y de la Universidad de Harvard, de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital McLean (todos en Estados Unidos) han descubierto un sorprendente mecanismo por el cual la mutación genética hereditaria que se sabe que causa la enfermedad de Huntington provoca la muerte de las células cerebrales.
Los hallazgos, publicados en 'Cell' cambian la comprensión de este trastorno neurodegenerativo mortal y sugieren posibles formas de retrasarlo o incluso prevenirlo.
Durante 30 años, los investigadores han sabido que la enfermedad de Huntington es causada por una mutación hereditaria en el gen Huntingtin ( HTT ), pero no sabían cómo la mutación causa la muerte de las células cerebrales. El nuevo estudio revela que la mutación hereditaria no daña las células en sí misma. Más bien, la mutación es inocua durante décadas, pero lentamente se transforma en una forma altamente tóxica que luego mata rápidamente a la célula.
La mutación de Huntington afecta a un tramo de ADN del gen HTT en el que una secuencia de tres letras de ADN, "CAG", se repite al menos 40 veces, a diferencia de las 15-35 repeticiones heredadas por las personas que no padecen la enfermedad. Los investigadores descubrieron que los tramos de ADN con 40 o más repeticiones de CAG crecen hasta alcanzar cientos de repeticiones. Este tipo de "expansión somática" se produce únicamente en los tipos específicos de células cerebrales que posteriormente mueren en la enfermedad de Huntington. Sólo cuando la expansión de ADN de una célula alcanza un número umbral de CAG (aproximadamente 150), la célula enferma y luego muere. La muerte acumulativa de muchas de estas células conduce a los síntomas de la enfermedad de Huntington.
El estudio ofrece una posible explicación de por qué los fármacos candidatos para la enfermedad de Huntington que apuntan a reducir la expresión de la proteína HTT han tenido dificultades en los ensayos clínicos: muy pocas células tienen la versión tóxica de la proteína en un momento dado, por lo que los tratamientos podrían no tener un efecto terapéutico en la mayoría de las células. La investigación también plantea una estrategia terapéutica diferente: detener o retardar la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT podría posponer la toxicidad en un número mucho mayor de células, retrasando o incluso previniendo la aparición de la enfermedad.
"Estos experimentos han cambiado nuestra forma de pensar sobre cómo se desarrolla la enfermedad de Huntington", comenta Steve McCarroll , genetista y neurocientífico y coautor principal del estudio. McCarroll es miembro del instituto y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad, profesor Dorothy y Milton Flier de Ciencias Biomédicas y Genética en la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Esta es una forma realmente diferente de pensar sobre cómo una mutación provoca una enfermedad, y creemos que se aplicará en trastornos de repetición de ADN más allá de la enfermedad de Huntington".
El equipo de McCarroll sugiere que en lugar de apuntar a la proteína HTT, un enfoque terapéutico complementario o potencialmente mejor podría ser retardar o detener la expansión de repeticiones de ADN, lo que podría ayudar a retrasar o incluso prevenir la enfermedad.
Estudios genéticos previos sobre la enfermedad de Huntington, incluidos los de Vanessa Wheeler y Ricardo Mouro Pinto en el Hospital General de Massachusetts, sugieren posibles formas de frenar esta expansión. Los estudios mostraron que las proteínas celulares implicadas en el mantenimiento y la reparación del ADN a veces socavan la estabilidad de los tractos de repetición de ADN. Por ejemplo, la proteína MSH3 normalmente ayuda a la célula a controlar su ADN en busca de mutaciones potenciales, pero los bucles en el ADN formados por CAG adicionales pueden confundir a esta proteína y hacer que amplíe la repetición de CAG.
Un equipo internacional de genetistas humanos descubrió que las variaciones genéticas comunes en los genes que codifican estas proteínas de reparación del ADN pueden acelerar o retrasar la aparición de los síntomas en los pacientes de Huntington, hallazgos que, según McCarroll, inspiraron directamente el enfoque de su equipo en el desarrollo de formas de medir la repetición de CAG en células individuales.
Añade que ralentizar ciertos procesos de mantenimiento del ADN con una terapia molecular podría ralentizar la expansión de la repetición de ADN al permitir que otros mecanismos de reparación del ADN menos propensos a errores resuelvan estos bucles.
Mientras tanto, los investigadores están trabajando para entender cómo los tramos de repeticiones de ADN de más de 150 CAG conducen al deterioro y la muerte neuronal, y por qué las repeticiones se expanden más en algunos tipos de neuronas que en otros.
También están utilizando una combinación similar de secuenciación de ARN de una sola célula junto con el perfil de repetición de ADN para entender la conexión entre la expansión de repeticiones de ADN y los cambios celulares en otros trastornos genéticos que involucran repeticiones de ADN y aparición tardía en los pacientes. Más de 50 trastornos cerebrales humanos, incluido el síndrome del cromosoma X frágil y la distrofia miotónica, son causados por expansiones de repeticiones de ADN en varios genes.
"Se necesitará mucho trabajo científico por parte de muchas personas para llegar a tratamientos que ralenticen la expansión de las repeticiones de ADN", finaliza McCarroll. "Pero tenemos la esperanza de que comprender esto como el proceso central que impulsa la enfermedad conduzca a un enfoque más profundo y a nuevas opciones".
