MADRID, 14 Feb. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos), publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences', explica por qué los cánceres no sólo dejan de responder a los inhibidores de la quinasa, sino que vuelven con más fuerza, un hallazgo que podría informar sobre qué fármacos utilizan los oncólogos como tratamiento de primera línea.
Los 70 fármacos contra el cáncer inhibidores de la quinasa, que actúan bloqueando las quinasas -enzimas que añaden grupos fosfato a las moléculas de la célula- e impidiendo la actividad química necesaria para la señalización y el crecimiento de las células cancerosas. Los inhibidores de la quinasa pueden ser muy eficaces, pero a largo plazo, algunos pacientes experimentan recidivas agresivas que son más difíciles de tratar y resistentes al fármaco original.
Una de las principales causas de resistencia a los fármacos es la aparición de mutaciones genéticas, sobre todo en una región de la quinasa denominada residuo "guardián", que está profundamente incrustado en la quinasa y permite o impide el acceso a un bolsillo hidrofóbico (o repelente de agua) aún más profundo.
Dado que los inhibidores de la quinasa actúan uniéndose a este bolsillo hidrofóbico, las mutaciones en el residuo "guardián" bloquean el acceso del fármaco, reduciendo su eficacia. Pero las mutaciones en el residuo guardián también hacen algo más que, según los investigadores de la NYU, puede ser aún más importante: hacen que las quinasas sean más activas.
"Cuando una quinasa pasa al estado activo, pueden producirse procesos como la división celular, una característica del cáncer --explica Alida Besch, estudiante de doctorado del Departamento de Química de la NYU y primera autora del estudio--. Este aumento de la actividad es la razón por la que planteamos la hipótesis de que los cánceres reaparecen con más fuerza, pero no se sabe exactamente cómo las mutaciones de portero aumentan la actividad de las quinasas".
En su estudio, los investigadores se centraron en los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), una familia de quinasas que muta con frecuencia en distintos tipos de cáncer, incluidos los de pulmón y los de la sangre. El tratamiento de los cánceres relacionados con los FGFR puede implicar el uso de inhibidores de la tirosina quinasa receptora que se unen al bolsillo hidrofóbico para bloquear el receptor, lo que puede tratar eficazmente el cáncer pero también generar mutaciones porteras resistentes a los fármacos.
Mediante un enfoque múltiple, que incluye experimentos (ensayos de actividad quinasa y espectroscopia de resonancia magnética nuclear o RMN) y simulaciones por ordenador, los investigadores estudiaron las quinasas FGFR que albergaban dos mutaciones "guardián" distintas para determinar cómo estas mutaciones aumentan la actividad de la cinasa.
Las quinasas necesitan pasar de un estado inactivo a uno activo para funcionar, y las investigaciones anteriores sugerían que las mutaciones de portero afectan al estado activo de la quinasa reforzando y estabilizando la llamada "espina hidrofóbica", una red de cuatro residuos que conectan distintas zonas de la quinasa.
Pero los experimentos y las simulaciones revelaron una historia diferente: los investigadores descubrieron que las mutaciones "guardián" de la quinasa FGFR afectan en realidad al estado inactivo de la quinasa, desestabilizándola al debilitar la espina hidrofóbica y, por tanto, permitiendo que la quinasa pase a la forma activa.
"Esta distinción -que las mutaciones "guardián" afectan al estado inactivo de la quinasa y lo desestabilizan- es importante, porque generalmente queremos que las tirosina quinasas receptoras se mantengan en estado inactivo. El paso al estado activo suele venir dictado por señales externas, como las hormonas, y no por la propia quinasa", explica Yingkai Zhang, profesor de química de la Universidad de Nueva York y del Centro Simons de Química Física Computacional y coautor principal del estudio.
"Pero si las mutaciones "guardián" desestabilizan la quinasa y la desplazan a su forma activa, esto podría explicar por qué algunos cánceres reaparecen con más fuerza", añade.
Los resultados podrían ayudar a los médicos a elegir el tratamiento de primera línea contra el cáncer y a determinar si un cóctel de fármacos puede ser más eficaz para prevenir la recidiva.
"Si un tratamiento se dirige a quinasas que sabemos que acabarán mutando, podría ser mejor utilizar de inmediato un cóctel de tratamiento que se siga uniendo a la quinasa, aunque el guardián esté mutado", afirma Nate Traaseth, profesor de química de la NYU y coautor principal del estudio.
Los investigadores también están estudiando cómo podrían utilizarse estos hallazgos en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Una de las vías que están explorando es la búsqueda de otros lugares de la quinasa distintos de la cavidad hidrofóbica a los que se puedan unir los fármacos, teniendo en cuenta no sólo la posibilidad de que se produzcan mutaciones en los porteros, sino también que estas cavidades son muy similares en los aproximadamente 500 tipos diferentes de quinasas humanas, lo que limita las posibilidades de que un fármaco pueda dirigirse con precisión a determinadas quinasas.
"No existe en el mercado ningún fármaco contra las quinasas que se dirija únicamente a un tipo de quinasa, aunque ése sea el objetivo. Hacer que los fármacos se unan a diferentes puntos de la quinasa que son más diversos que el bolsillo hidrofóbico es una forma de abordar este reto", señala Traaseth.
