MADRID 1 Feb. (EUROPA PRESS) -
Bajo el término enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se agrupa una serie de enfermedades (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y colitis indeterminada o no clasificada) que, como el nombre indica, afectan al intestino en alguno de sus tramos, inflamándolo de manera crónica, generalmente de manera recidivante. En la colitis ulcerosa, la parte del intestino que se inflama es la mucosa (piel interior) del colon o intestino grueso.
Investigadores del Centro de Investigación del Dolor de la Universidad de Nueva York (NYU), en Estados Unidos, han identificado un mecanismo que subyace a la inflamación y el dolor en el colon, y han demostrado que bloquear la entrada de un receptor clave en las células del colon puede inhibir la inflamación y el dolor, descubriendo una posible diana para tratar el dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal.
El estudio, publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS), se realizó en ratones con colitis, una enfermedad intestinal inflamatoria caracterizada por la inflamación crónica y a veces dolorosa del intestino grueso.
El tracto digestivo alberga un gran número de proteasas, o enzimas que descomponen las proteínas. Estas proteasas proceden de diversas fuentes, como el microbioma, las células inflamatorias o las enzimas digestivas del intestino.
Aunque las proteasas son importantes para la digestión y ayudan a degradar las proteínas en el intestino, muchas también señalan a las células activando receptores específicos. Cuando las proteasas activan uno de estos receptores -el receptor 2 activado por la proteasa, o PAR2- en las células nerviosas, se produce dolor.
El PAR2 forma parte de una gran familia de receptores denominados receptores acoplados a proteínas G, que regulan muchos procesos en el organismo y son el objetivo de un tercio de los fármacos utilizados clínicamente.
Los estudios demuestran que las proteasas y el PAR2 están implicados en las enfermedades gastrointestinales y el dolor, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y el cáncer. Pero hasta ahora, los científicos no habían comprendido del todo el mecanismo de señalización del receptor ni cómo induce el dolor.
Para determinar la ubicación de PAR2 en el intestino, los investigadores crearon un modelo de ratón en el que el gen de PAR2 se fusiona con una proteína verde fluorescente. Cuando una célula expresa PAR2, se ilumina en verde, lo que permite a los investigadores localizar con precisión la posición del receptor. Descubrieron que el PAR2 se expresaba en gran medida en las células que recubren el intestino delgado y grueso, así como en las fibras nerviosas del colon.
A continuación, los investigadores descubrieron una diferencia clave en la localización y el comportamiento del PAR2 en ratones sanos frente a ratones con colitis. En los ratones sanos, el PAR2 se encontraba en la superficie de las células del colon, pero en los ratones con colitis se desplazó de la superficie de las células a unos compartimentos dentro de las mismas llamados endosomas.
Cuando el receptor se trasladó a los endosomas, generó señales que causan inflamación y dolor al interrumpir la función protectora normal de las células que recubren el colon.
"Hemos identificado no sólo dónde se encuentra este receptor en el tracto digestivo, sino también cómo señala la inflamación y el dolor en el colon --explica Nigel Bunnett, doctor, profesor y director del Departamento de Patobiología Molecular de la Facultad de Odontología de la NYU y autor principal del estudio--. Este conocimiento más completo de PAR2 y su mecanismo de señalización podría ayudarnos en última instancia a tratar mejor las enfermedades inflamatorias y dolorosas del colon".
Otros estudios realizados con tejido de colon humano confirmaron que la activación de PAR2 induce la inflamación en el colon.
Para comprobar si el desplazamiento de PAR2 desde la superficie de las células hasta los endosomas provoca inflamación y dolor, podría bloquear la entrada del receptor en las células para limitar la inflamación y el dolor los investigadores impidieron el movimiento del PAR2 dentro de las células eliminando la expresión de una proteína llamada dynamin-2. De hecho, al mantener el receptor fuera de las células se inhibió la señalización y se redujo significativamente el dolor y la inflamación.
Los resultados sugieren que el PAR2 -y en concreto, el PAR2 en los endosomas- podría ser un objetivo útil para tratar el dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal.
"Esto podría conseguirse bloqueando la entrada de PAR2 en las células, como hicimos en este estudio inhibiendo la dinamina-2 --prosigue Bunnett--. También podría significar llevar los fármacos que activan el PAR2 no sólo a la superficie de las células, sino al interior de las mismas mediante nanopartículas para alcanzar el receptor en los endosomas".
