MADRID 22 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un grupo de investigadores de la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) han identificado un mecanismo molecular con la capacidad de impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes, que se originan durante los tratamientos oncológicos y cuya acumulación puede poner en riesgo la recuperación del paciente.
"Durante el tratamiento oncológico, aparte de la eliminación de las células tumorales, las células senescentes generadas por la quimioterapia o la radioterapia pueden sobrevivir y regenerar de nuevo el tumor o causar el envejecimiento prematuro de los pacientes", ha indicado el profesor de la UB Joan Montero, exmiembro del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) e investigador del área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del CIBER (CIBER-BBN, y que ha dirigido la investigación.
El estudio, publicado en la revista 'Cell Death and Differentiation' del grupo Nature, se ha basado en el análisis de las células senescentes humanas en un modelo tumoral de melanoma, enfocándose en los melanocitos expuestos a quimioterapia o radiación.
Los científicos han trabajado con múltiples líneas celulares de melanoma, marcadores moleculares y terapias oncológicas para descifrar el "decisivo papel" de las proteínas de la familia 'BCL-2' en la supervivencia de las células senescentes, y es que esta familia de proteínas es vital en la regulación de la muerte celular, y está integrada por diferentes proteínas con funciones diferentes, pudiendo promover la muerte celular o inhibirla.
"La mayoría de terapias oncológicas utilizadas para combatir el cáncer activan el proceso de la apoptosis --un tipo de muerte celular programada-- que está controlada por la familia de las proteínas 'BCL-2'. Por eso, su actividad y regulación es decisiva porque las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor resulta resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de proteínas anti-apoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular", ha explicado la investigadora y coautora de correspondencia Clara Alcon, del Departamento de Biomedicina de la UB.
Además, ha señalado que comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en el campo de la lucha contra el cáncer.
El estudio ha sido llevado a cabo mediante la técnica de 'BH3 profiling', usada para facilitar la Medicina de Precisión en la lucha contra el cáncer, lo que ha permitido encontrar cambios de expresión diferenciales que siempre conducían a una adaptación pro supervivencia de las células senescentes mediada por 'BCL-xL', una proteína anti-apoptótica que impide el proceso de muerte celular.
"Cuando analizamos potenciales estrategias terapéuticas, observamos una actividad senolítica (es decir, capaz de eliminar células senescentes) al inhibir de forma concreta 'BCL-xL' a través de los compuestos como 'A-1331852', 'navitoclax' o la estrategia PROTAC (quimera dirigida a la proteólisis) contra 'BCL-xL DT2216'. A nivel de mecanismo, descubrimos que los niveles de la proteína 'HRK' --una proteína reguladora que inhibe 'BCL-xL'-- se reducía cuando se inducía la senescencia, y como resultado, daba lugar a una mayor disponibilidad de 'BCL-xL'", han explicado los investigadores.
Tras ello, han detallado que, al reducir los niveles de la proteína 'HRK', 'BCL-xL' queda libre para activar su función de supervivencia, uniéndose a la proteína pro-apoptótica 'BAK' y frenando así el proceso de muerte celular; también han identificado una mayor unión de 'BCL-xL' y 'BAK', que prevenía la permeabilización mitocondrial y la apoptosis.
"Esta es la primera vez que se describe la base molecular que explica la adaptación antiapoptótica de 'BCL-xL' en la senescencia. Este descubrimiento abre el camino para el desarrollo de nuevas terapias que eviten la regulación a la baja de la proteína 'HRK' o bien que desplacen la unión de 'BCL-xL' a 'BAK' para ser utilizadas como senolíticos", han indicado.
El equipo investigador ha anunciado que tiene previsto impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares pueden ser replicados en otros tipos de tumores como el cáncer de pulmón.
"Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos está también presente en otros tipos tumorales, y si está mediado por la interacción de las mismas u otras proteínas de la familia 'BCL-2'. En paralelo, también queremos cubrir nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia 'BCL-2' en el proceso de envejecimiento de distintos órganos y tejidos", han concluido los investigadores.
