MADRID, 10 (EUROPA PRESS)

    Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) combina datos genéticos y herramientas computacionales mejoradas para analizar con mayor detalle los resultados de GWAS para el asma de inicio en la edad adulta y en la infancia.

    La investigación identificó numerosas variantes genéticas con una alta probabilidad de tener un efecto causal en ambos tipos de asma, lo que allana el camino para futuros estudios dirigidos a los genes asociados a estas variantes como posibles tratamientos.

   Cabe recordar que los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado cientos de regiones genómicas que contienen miles de variantes genéticas asociadas con el asma, pero aún no está claro qué variantes tienen una relación causal real con la enfermedad. Esta brecha entre la relación variante y función es uno de los mayores desafíos para la utilidad de estos estudios genómicos y ha motivado a los investigadores a desarrollar nuevas herramientas para interpretar los resultados de los GWAS.

   El estudio, publicado en 'Genome Medicine', también encontró diferencias significativas en los conjuntos de genes que podrían estar relacionados con el asma de inicio en la edad adulta y en la infancia, con relativamente poca superposición entre los dos.

   "La verdadera singularidad de nuestro estudio radica en que las diferencias entre el asma de inicio en la infancia y en la edad adulta fueron evidentes en todos los niveles que analizamos", recalca Carole Ober, profesora de la Cátedra de Genética Humana en la Universidad de Chicago, y coautora principal del artículo.

Se descubre que, en realidad, son diferentes variantes las que contribuyen al asma. Incluso cuando el locus GWAS parece el mismo, los genes funcionalmente vinculados a estas variantes también son diferentes. Por lo tanto, se trata de enfermedades muy diferentes.

   Los investigadores utilizan GWAS para comparar secuencias genómicas de un grupo amplio de personas con una enfermedad con otro conjunto de secuencias de individuos sanos. Las diferencias identificadas en el grupo con la enfermedad podrían indicar variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecerla y justifican estudios más profundos.

    Sin embargo, la mayoría de las enfermedades humanas, incluido el asma, no son causadas por una única variante genética. Son el resultado de interacciones complejas entre múltiples genes, factores ambientales y una serie de otras variables. Como resultado, los GWAS suelen identificar demasiadas variantes en el genoma como para ser útiles sin un refinamiento adicional.

   Los GWAS también identifican únicamente la asociación, no la causalidad. En una región genómica típica, muchas variantes presentan una alta correlación entre sí, debido a un fenómeno denominado desequilibrio de ligamiento.

    Esto se debe a que el ADN se transmite de una generación a la siguiente en bloques completos, no como variantes individuales. Por lo tanto, las variantes cercanas tienden a estar correlacionadas. Para complicar aún más el problema, la mayoría de las variantes genéticas asociadas con enfermedades se localizan en regiones no codificantes del genoma, lo que dificulta la interpretación de sus efectos.

   En el nuevo estudio, los investigadores buscaron superar la brecha entre variantes y funciones y obtener información biológica más concreta a partir de diferentes conjuntos de datos de GWAS sobre asma. Trabajaron con datos del Biobanco del Reino Unido, una base de datos biomédica a gran escala y recurso de investigación que contiene datos genéticos anónimos de casi 500.000 personas en el Reino Unido. Mediante un método estadístico llamado "mapeo fino", lograron estimar la probabilidad de que una variante genética dada tenga una relación causal con el asma.

   Las nuevas estimaciones incorporaron datos sobre la accesibilidad de la cromatina, el conjunto de ADN y proteínas que compone los cromosomas. Cuando una región participa en la regulación de la expresión génica, la cromatina se abre para hacerse más accesible. La cantidad de cromatina abierta puede medirse y utilizarse como indicador de la actividad reguladora; al combinarse con evidencia estadística, refuerza aún más la hipótesis de que la variante está causalmente relacionada con el asma.

   "Las asociaciones de GWAS proporcionan conjuntos de variantes asociadas con la enfermedad", concluye el equipo. "Por lo tanto, cuando estas variantes se superponen con regiones de cromatina abierta en tipos celulares relevantes para la patogénesis del asma, como las células epiteliales pulmonares, creemos que es más probable que sean causales de estos fenotipos de asma".

   El análisis de mapeo preciso reveló 21 conjuntos independientes de variantes (denominados conjuntos creíbles) para el asma de inicio en la edad adulta y 67 para el asma de inicio en la infancia, con solo el 16% compartido entre ambos.

También buscaron elementos cisreguladores (CRE), secuencias cortas de ADN que controlan la expresión de genes cercanos, vinculados al asma, y encontró 62 y 169 genes candidatos para el asma de inicio en la edad adulta y el asma de inicio en la infancia, respectivamente. Más del 60% de estos presentaban cromatina abierta en diferentes tipos celulares, incluyendo muchos genes implicados en las respuestas inmunitarias e inflamatorias.

   El equipo seleccionó seis de los CRE candidatos y los analizó en células epiteliales bronquiales para comprobar si las variantes tenían un efecto regulador; cuatro de los seis lo consiguieron, lo que significa que sus esfuerzos están acercándose al objetivo en el tipo correcto de células implicadas en el asma. La brecha entre variantes y función se reduce ligeramente, lo que abre la puerta a futuros estudios de estos genes candidatos como posibles dianas terapéuticas.