MADRID 7 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un trío de artículos de investigación de investigadores de Stanford Medicine (Estados Unidos) y sus colaboradores internacionales transforma la comprensión de los científicos sobre cómo los pequeños círculos de ADN, hasta hace poco descartados como intrascendentes, son los principales impulsores de muchos tipos de cánceres humanos.
Los artículos, que se publican simultáneamente en 'Nature' detallan la prevalencia y el impacto pronóstico de los círculos, llamados ecDNA o ADN extracromosómico, en casi 15.000 cánceres humanos; destacan un nuevo modo de herencia que anula una ley fundamental de la genética; y describen una terapia contra el cáncer dirigida a los círculos que ya se encuentra en ensayos clínicos.
El equipo, conocido conjuntamente como eDyNAmiC, es un grupo de expertos internacionales dirigido por el profesor de patología Paul Mischel. "Estamos en medio de una comprensión completamente nueva de un mecanismo común y agresivo que impulsa el cáncer. Cada artículo por sí solo es digno de mención, y en conjunto representan un importante punto de inflexión en cómo vemos la iniciación y la evolución del cáncer", aporta Mischel.
Mischel también es investigador del instituto Sarafan ChEM-H de Stanford Medicine. Por su parte, Howard Chang, profesor de dermatología y genética e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (Estados Unidos), es el coautor principal de dos de los tres artículos y coautor del tercer artículo.
Esos círculos destacados, los ecADN, son pequeños y a menudo contienen unos pocos genes en su ADN circular. Con frecuencia, estos genes son genes asociados al cáncer llamados oncogenes. Cuando una célula cancerosa contiene múltiples ecADN que codifican oncogenes, pueden potenciar el crecimiento de la célula y permitirle evadir los puntos de control internos destinados a regular la división celular. Los ecADN a veces también codifican genes para proteínas que pueden reducir la respuesta del sistema inmunológico a un cáncer en desarrollo, lo que favorece aún más el crecimiento del tumor.
Hasta hace poco, se creía que solo alrededor del 2% de los tumores contenían cantidades significativas de ADNc. Pero en 2017, una investigación en el laboratorio de Mischel demostró que los pequeños círculos estaban muy extendidos y probablemente desempeñaban un papel fundamental en los cánceres humanos. En 2023, Mischel y Chang demostraron además que su presencia desencadena una transformación cancerosa en las células precancerosas.
En el primero de los tres artículos, del que Chang es coautor y Mischel es coautor principal, los investigadores se basaron en el hallazgo de Mischel de 2017 al analizar la prevalencia del ADNec en casi 15.000 pacientes con cáncer y 39 tipos de tumores. Descubrieron que el 17,1% de los tumores contenían ADNec, que el ADNec era más prevalente después de una terapia dirigida o tratamientos citotóxicos como la quimioterapia, y que la presencia de ADNec estaba asociada con la metástasis y una peor supervivencia general.
Los investigadores también demostraron que los círculos pueden contener no sólo oncogenes que impulsan el cáncer y genes que modulan la respuesta inmune, sino también que otros pueden contener sólo secuencias de ADN llamadas potenciadores que impulsan la expresión de genes en otros círculos uniendo dos o más ecADN entre sí."Esta idea era un tanto herética", matiza Chang.
"Los ecADN con elementos potenciadores no aportan ningún beneficio a la célula por sí solos; tienen que trabajar con otros ecADN para estimular el crecimiento de las células cancerosas. Si se mira a través de una lente convencional, la presencia de ecADN que únicamente codifican potenciadores no parecería ser un problema. Pero el trabajo en equipo y la conexión física entre los diferentes tipos de círculos es realmente muy importante en el desarrollo del cáncer".
"Este estudio es un gran ejemplo de recopilación y análisis de datos", agrega Mischel. "Hemos aprendido lecciones fundamentales sobre qué pacientes con cáncer se ven afectados y qué genes o secuencias de ADN se encuentran en los ecADN. Hemos identificado los antecedentes genéticos y las firmas mutacionales que nos dan pistas sobre cómo se originan y proliferan los cánceres".
Mischel y Chang son los coautores principales del segundo artículo que estudió cómo los círculos de ecADN se segregan en las células hijas cuando las células cancerosas se dividen. Normalmente, los ecADN se segregan aleatoriamente durante la división celular. Como resultado, algunas células nuevas podrían tener muchos ecADN mientras que sus células hermanas no tenían ninguno. Este tipo de tirada de dados genética aumenta las probabilidades de que al menos alguna población de células en el tumor tenga la combinación correcta de ecADN para evadir los desafíos ambientales o farmacológicos y contribuye al desarrollo de resistencia a los medicamentos.
Chang, Mischel y sus equipos demostraron que este concepto sigue siendo cierto, hasta cierto punto. Pero descubrieron que, a diferencia de los cromosomas, la transcripción del ADNec (el proceso de copiar secuencias de ADN en instrucciones de ARN que luego se utilizan para fabricar proteínas) continúa sin cesar durante la división celular. Como resultado, los ADNec que trabajan en tándem permanecen interconectados durante la división celular y se segregan juntos como unidades de múltiples círculos hacia las células hijas.
El tercer artículo, del cual Chang y Mischel son coautores principales, informa que el bloqueo de la actividad de una importante proteína de control llamada CHK1 causa la muerte de células tumorales que contienen ecDNA cultivadas en el laboratorio y causa la regresión del tumor en ratones con un tumor gástrico alimentado por los círculos de ADN. "Esto cambia las tornas para estas células cancerosas", advierte Chang. "Son adictas a este exceso de transcripción; no pueden detenerse. Convertimos esto en una vulnerabilidad que resulta en su muerte".
Los resultados fueron lo suficientemente prometedores como para que un inhibidor de CHK1 se encuentre ahora en ensayos clínicos de fase temprana para personas con ciertos tipos de cáncer que tienen múltiples copias de oncogenes en ecDNAs.
"Estos artículos representan lo que puede suceder cuando investigadores de muchos laboratorios diferentes se unen con un objetivo común", destaca Mischel. "La ciencia es un esfuerzo social y juntos, a través de muchas vías de convergencia de datos de fuentes muy diferentes, hemos demostrado que estos hallazgos son reales e importantes. Vamos a seguir explorando la biología de los ecADN y utilizar ese conocimiento en beneficio de los pacientes y sus familias".
