MADRID 7 Nov. (EUROPA PRESS) -
Investigadores dirigidos por médicos y científicos del Instituto Broad del MIT y de Harvard y del Hospital General de Massachusetts (MGH), todas entidades de Estados Unidos, han descubierto la base inmunitaria de la miocarditis que desarrollan algunos pacientes oncológicos que reciben tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer.
Según los investigadores, que han publicado su resultados en 'Nature', identificaron cambios en tipos específicos de células inmunitarias y estromales del corazón que subyacen a la miocarditis y señaló factores en la sangre que pueden indicar si es probable que la miocarditis de un paciente provoque la muerte. El equipo se centró en la miocarditis como uno de sus primeros proyectos de investigación porque, a pesar de ser una de las complicaciones más raras de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICI), es la más mortal.
Es importante destacar que estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de una reacción inmunitaria en el corazón que es distinta de la respuesta inmunitaria en el tumor, lo que sugiere que los tratamientos dirigidos podrían ser capaces de abordar la miocarditis y permitir que los pacientes sigan recibiendo inmunoterapia antitumoral que podría salvarles la vida. Los resultados también destacan posibles dianas terapéuticas que refuerzan la lógica detrás de un ensayo clínico en curso que se inició recientemente en el MGH y que está probando un fármaco para este tipo de inflamación cardíaca.
Aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ICI) desarrollará miocarditis, y esta cifra aumenta hasta casi el 2 por ciento entre los pacientes tratados con determinados fármacos de inmunoterapia en combinación. La miocarditis provoca episodios cardíacos peligrosos, como arritmia e insuficiencia cardíaca, en el 50 por ciento de los casos, y aproximadamente un tercio de los que desarrollan la enfermedad mueren a causa de ella, a pesar de los tratamientos actuales. Además, los tratamientos y las medidas de apoyo que se utilizan para otras formas de miocarditis, como la miocarditis vírica, no funcionan para este tipo.
"No tenemos grandes soluciones ahora para ayudar a estos pacientes, así que intentamos todo para desactivar el sistema inmunológico y revertir la miocarditis, pero ese es un enfoque impreciso que conlleva sus propios riesgos", comenta la coautora principal del estudio, Alexandra-Chloé Villani , miembro del instituto en Broad, investigadora de la Familia Krantz para la Investigación del Cáncer y del Centro de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias en MGH, y profesora adjunta de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.
"La miocarditis causada por inhibidores de puntos de control inmunitario es un gran obstáculo para nosotros desde el punto de vista clínico", insiste el coautor principal Kerry Reynolds, director clínico de oncología hospitalaria en el MGH. "Este estudio es un punto de inflexión que allana el camino para descubrir las raíces de estas complicaciones. Estamos increíblemente agradecidos a todos y cada uno de los pacientes que colaboraron con nosotros, a todos los que participaron en su atención clínica y al excepcional equipo de nuestro laboratorio que hizo posible esta investigación".
En el nuevo estudio, los investigadores recogieron sangre de personas que desarrollaron miocarditis mientras recibían terapia con ICI y que dieron su consentimiento para participar en el estudio, junto con tejido cardíaco y tumoral emparejado de algunos de ellos.
A medida que los pacientes se sometían a procedimientos de diagnóstico o después de que sucumbieran a la enfermedad, se tomaban muestras y se enviaban rápidamente al laboratorio, donde el equipo de investigación realizó un análisis de secuenciación de ARN de células individuales junto con microscopía, análisis proteómico y secuenciación de receptores de células T para identificar células involucradas en el impulso y mantenimiento de los procesos inflamatorios asociados con la miocarditis.
En el tejido cardíaco de los pacientes, el equipo observó una regulación positiva de las vías moleculares que ayudan a reclutar y retener células inmunitarias implicadas en la inflamación. También observaron un aumento en la abundancia de varios subconjuntos de células inmunitarias, así como un aumento en la abundancia de ciertos grupos celulares compuestos por células T citotóxicas específicas, células dendríticas convencionales (CDC) y fibroblastos inflamatorios que se encontraron juntos en los corazones de pacientes con enfermedad activa. En la sangre, encontraron reducciones en las células dendríticas plasmocitoides, las CDC y las células del linaje B junto con un mayor número de otros fagocitos mononucleares.
El equipo también analizó el receptor de células T, un complejo proteico único que se une y responde a partículas extrañas conocidas como antígenos. Los receptores de células T abundantes en el tejido cardíaco afectado eran distintos de los observados en los tumores, un resultado que difiere de los hallazgos de otros investigadores que sugerían que las respuestas inmunitarias en el corazón y el tumor de un paciente eran las mismas.
El equipo tampoco encontró evidencia de que los receptores de células T reconocieran la proteína a-miosina, que anteriormente se informó que era un antígeno fundamental que impulsaba la miocarditis de punto de control. Estos resultados sugieren que los receptores de células T más abundantes en el tejido cardíaco afectado reconocen antígenos indeterminados. En trabajos futuros, los investigadores esperan identificar los antígenos particulares que intervienen en el corazón y el tumor y discernir si son proteínas normales, proteínas tumorales mutadas, partículas extrañas como virus o algo nuevo.
El patrón de subtipos de células T en la sangre también indicó qué individuos tenían más probabilidades de sucumbir a la miocarditis, lo que sugiere que algún día se podría utilizar una medición basada en la sangre para identificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo y que deberían ser monitoreados de cerca o evitar la inmunoterapia por completo.
También encontraron células T en la sangre periférica que se originaron en el corazón y se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. Los hallazgos abren la puerta al desarrollo de una prueba de sangre diagnóstica que podría reemplazar las biopsias cardíacas invasivas para pacientes con sospecha de miocarditis.
