MADRID, 25 Abr. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores, dirigido por Centro de Investigación de ARN del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) de la República de Corea, ha descubierto un mecanismo celular clave que afecta la función de las vacunas y terapias de ARNm.
Su estudio, publicado recientemente en 'Science', proporciona la primera comprensión integral de cómo se administran, procesan y degradan las vacunas de ARNm dentro de las células, un avance que podría allanar el camino para vacunas y tratamientos basados en ARN más eficaces.
El ARN mensajero (ARNm) es el código genético que indica a las células cómo producir proteínas. Desempeña un papel vital en las vacunas de ARNm, como las utilizadas contra la COVID-19, y también es una herramienta prometedora para el tratamiento de enfermedades como el cáncer y trastornos genéticos. Cuando un ARNm extraño, como el presente en las vacunas de ARNm, penetra en las células, debe evadir los mecanismos naturales de defensa del organismo para ser eficaz. Sin embargo, los mecanismos detallados por los que se regula el ARNm dentro de las células siguen siendo en gran medida desconocidos.
El equipo de investigación empleó el cribado de knockouts basado en CRISPR para identificar los factores celulares implicados en la administración de ARNm a las células. Este enfoque, que utiliza una biblioteca CRISPR dirigida a 19 114 genes, reveló tres factores clave que facilitan la captación o vigilancia celular de ARNm exógenos.
En primer lugar, el equipo descubrió que el heparán sulfato (HSPG), una glicoproteína sulfatada en la superficie celular, juega un papel crucial en la atracción de LNP y la facilitación de la entrada del ARNm en la célula. Posteriormente, identificaron la V-ATPasa, una bomba de protones en el endosoma, que acidifica la vesícula y hace que las LNP se carguen positivamente, lo que les permite alterar temporalmente la membrana endosómica y liberar el ARNm al citoplasma para su expresión. Finalmente, el estudio reveló el papel de TRIM25, una proteína involucrada en el mecanismo de defensa celular. TRIM25 se une a los ARNm exógenos e induce su rápida degradación, impidiendo su función.
Un hallazgo clave del estudio fue que las moléculas de ARNm que contienen una modificación especial llamada N1-metilpseudouridina (m1?), galardonada con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023, pueden evadir la detección de TRIM25. Esta modificación impide que TRIM25 se una al ARNm, lo que mejora la estabilidad y la eficacia de las vacunas de ARNm. Este descubrimiento no solo explica cómo las vacunas de ARNm evaden los mecanismos de vigilancia celular, sino que también destaca la importancia de esta modificación para potenciar el potencial terapéutico de los tratamientos basados en ARNm.
Además, la investigación destacó el papel crucial de los iones protón en este proceso. Cuando las LNP rompen la membrana endosómica, se liberan iones protón al citoplasma, lo que activa TRIM25. Estos iones protón actúan como una señal que alerta a la célula sobre la presencia de ARN extraño invasor, lo que a su vez desencadena una respuesta de defensa. Este es el primer estudio que demuestra que los iones protón actúan como moléculas de señalización inmunitaria, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre cómo las células se protegen del ARN extraño.
"Comprender cómo responden las células a las vacunas de ARNm es clave para mejorar las terapias con ARNm. Para desarrollar tratamientos de ARN eficaces, necesitamos encontrar maneras de eludir los mecanismos de defensa celular y aprovechar eficazmente el sistema endosómico", concluyen los investigadores.
El trabajo no solo allana el camino para una administración más eficiente de vacunas de ARNm, sino que también ofrece un marco para el desarrollo futuro de terapias basadas en ARN. Los hallazgos subrayan la importancia crucial de la intervención temprana y abren nuevas vías para el desarrollo de tratamientos más eficaces para diversas enfermedades.
