MADRID, 4 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Rice y del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto nuevos fármacos potenciales que actúan conjuntamente con otros medicamentos para eliminar la leucemia.
Todavía faltan años para que estos posibles fármacos se prueben en pacientes con cáncer, pero un estudio publicado recientemente en la revista científica 'Leukemia' ha destacado su potencial y los métodos innovadores que han llevado a su descubrimiento.
En estudios anteriores, estos investigadores examinaron unos 45.000 compuestos de moléculas pequeñas para encontrar unos pocos que se dirigieran a las mitocondrias. En el nuevo estudio, eligieron ocho de los compuestos más prometedores, identificaron entre cinco y 30 análogos estrechamente relacionados con cada uno de ellos y realizaron decenas de miles de pruebas para determinar sistemáticamente el grado de toxicidad de cada análogo para las células leucémicas, tanto cuando se administraba de forma individual como en combinación con los fármacos de quimioterapia existentes, como la doxorrubicina.
"Uno de los grandes retos fue establecer las condiciones y dosis óptimas para realizar las pruebas tanto en las células cancerosas como en las sanas. Los resultados de nuestro ensayo de citotoxicidad publicado anteriormente fueron útiles, pero se sabe muy poco sobre estos compuestos de moléculas pequeñas. Ninguno de ellos había sido descrito a fondo en otros estudios, y tuvimos que empezar esencialmente desde cero para determinar la cantidad a utilizar, lo que hacen en las células, todo. Hubo que ajustar todas las dosis y condiciones de tratamiento mediante múltiples experimentos preliminares", apunta la autora principal del estudio, Svetlana Panina.
En trabajos anteriores, habían demostrado que los ocho compuestos se dirigían a la maquinaria productora de energía del interior de las células, llamada mitocondria. En cada célula viva hay entre decenas y miles de mitocondrias trabajando cada minuto y, como todas las máquinas, se desgastan con el uso. Los ocho compuestos inducen la mitofagia, la rutina de mantenimiento que las células utilizan para retirar y reciclar las mitocondrias que ya no están en su mejor momento.
En momentos de estrés extremo, las células pueden renunciar temporalmente a la mitofagia para obtener un impulso energético de emergencia. El cáncer es notorio por secuestrar este tipo de programas para alimentar el crecimiento patológico. Por ejemplo, investigaciones anteriores han demostrado que las células de la leucemia tienen muchas más mitocondrias dañadas que las células sanas y también son más sensibles al daño mitocondrial que las células sanas.
Los investigadores sospechan que los fármacos que inducen la mitofagia podrían debilitar las células leucémicas y hacerlas más susceptibles a la quimioterapia.
"Nuestra hipótesis es que si activan la mitofagia, pueden ser especialmente tóxicos para las células leucémicas. Y efectivamente, descubrimos que seis de los ocho compuestos de moléculas pequeñas eran mortales para las células leucémicas. Entonces quisimos estudiarlos más a fondo. Así que buscamos moléculas estrechamente relacionadas y examinamos las combinaciones", afirma Kirienko, autor correspondiente del nuevo estudio.
Cuando se administran dos o más fármacos en combinación, los investigadores también pueden administrarlos individualmente y comparar la eficacia de cada régimen.
"Hay un número llamado coeficiente de sinergia que cuantifica las interacciones entre los fármacos. Si el coeficiente es negativo, los fármacos son antagónicos y actúan unos contra otros. El cero significa que no hay efecto, y los números positivos indican interacciones positivas. Todo lo que sea superior a 10 se considera sinérgico", detalla Kirienko.
Por ejemplo, una combinación de fármacos prescrita actualmente para la leucemia (la doxorrubicina y la citarabina) tiene un coeficiente de sinergia de 13. Los experimentos del equipo demostraron que varios compuestos inductores de mitofagia eran significativamente más sinérgicos con la doxorrubicina. El más sinérgico, un compuesto llamado PS127B, tenía un coeficiente de 29.
"El punto de la sinergia es que hay concentraciones, o dosis, en las que un solo fármaco no mata. No hay muerte de células sanas ni de células cancerosas. Pero la administración de esas mismas concentraciones en combinación puede matar una cantidad considerable de células cancerosas y seguir sin afectar a las células sanas", esgrime Kirienko.
El equipo empezó por probar la toxicidad de sus compuestos inductores de mitofagia y sus combinaciones contra las células de la leucemia mieloide aguda (LMA), la forma más comúnmente diagnosticada de la enfermedad.
A continuación, probaron los seis compuestos más eficaces para matar la LMA contra otras formas de leucemia y descubrieron que cinco de ellos también eran eficaces para matar las células de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mielógena crónica (LMC). Los estudios de control revelaron que todos los fármacos inductores de mitofagia causaban mucho menos daño a las células sanas.
En sus experimentos finales, los investigadores probaron uno de los compuestos más eficaces para atacar las mitocondrias, el PS127E, utilizando una técnica de vanguardia denominada modelo de xenoinjerto derivado de paciente (PDX).
En el PDX, también denominado "ensayo clínico con ratones", se implantan en los ratones células cancerosas de un paciente con leucemia. Una vez que las células crecen, se expone al ratón a un fármaco o a una combinación de fármacos como prueba más cercana al efecto del tratamiento. Las pruebas PDX de un compuesto, el PS127E, demostraron que era eficaz para eliminar las células de la LMA en los ratones.
"Aunque esto es muy prometedor, todavía estamos a cierta distancia de tener un nuevo tratamiento que podamos utilizar en la clínica. Todavía nos queda mucho por descubrir. Por ejemplo, tenemos que entender mejor cómo funcionan los fármacos en las células. Tenemos que perfeccionar la dosis que pensamos que sería la mejor y, quizá lo más importante, tenemos que hacer pruebas en una amplia variedad de cánceres de LMA. La LMA tiene muchas variantes, y necesitamos saber qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento y cuáles no. Sólo cuando hayamos hecho ese trabajo, que puede llevar unos años, podremos empezar a hacer pruebas en humanos", remacha Kirienko.
