MADRID, 21 Abr. (EUROPA PRESS) -
Un estudio publicado en la revista científica 'Genes & Development' ha revelado un gen que normalmente suprime la formación de tumores pero que se reprograma al inicio de la leucemia promielocítica aguda (LPA), un tipo agresivo de cáncer de la sangre que es responsable del 5-15 por ciento de todos los tipos de leucemia.
Los hallazgos, realizados por investigadores del Centro de Regulación Genómica, del Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona y del Instituto Europeo de Oncología de Milán (Italia), allanan el camino para el desarrollo de fármacos que potencien la expresión del gen en las fases más tempranas de la formación del cáncer, interceptando la enfermedad antes de que se vuelva incontrolable.
La LPA se produce por translocaciones cromosómicas, en las que un cromosoma se rompe y una parte de él se vuelve a unir a otro cromosoma. En la LPA, esto da lugar a un evento de fusión genética entre los genes de la leucemia promielocítica (LPM) y del receptor de ácido retinoico alfa (RARa).
Las células madre previamente sanas comienzan a expresar una nueva proteína - PML/RARa - que bloquea su diferenciación. Con el tiempo, la médula ósea se llena de glóbulos blancos anormales conocidos como promielocitos que provocan una escasez de otros tipos de células sanguíneas e impiden la producción normal de sangre.
El tratamiento de la LPA incluye fármacos como el ácido todo-trans-retinoico (ATRA), que hace que el 90 pro ciento de los casos entren en remisión. Sin embargo, siguen siendo necesarias nuevas vías de terapia para los pacientes que no responden a este tratamiento, así como para la gran proporción de pacientes que recaen al cabo de pocos años.
A pesar de la importancia de las translocaciones cromosómicas en el inicio de la enfermedad, se sabe poco sobre cómo PML-RARa cambia la arquitectura genómica de las células.
En su trabajo, los investigadores utilizaron modelos de ratón que imitan fielmente la progresión de la LPA en humanos para estudiar los cambios en las células durante el inicio y la progresión de la enfermedad.
Descubrieron que PML-RARa inicia una serie de alteraciones que dan lugar a cambios en el soporte estructural de los cromosomas y a la represión de la transcripción, así como a cambios en los compartimentos cromosómicos que "abren" o "cierran" el acceso a determinadas regiones del genoma.
Uno de los genes más afectados por estos cambios en una fase temprana fue el KLF4, que codifica una proteína que se une al ADN para controlar la tasa de transcripción de la información genética, también conocida como factor de transcripción.
La actividad de KLF4 se inactivó durante la progresión de la LPA. Los investigadores descubrieron que, cuando se manipulaban las células para sobreexpresar KLF4, se suprimían los rasgos de autorrenovación de las células cancerosas y se invertían los efectos causados por las acciones de PML-RARa.
"La sobreexpresión de KLF4 actúa como supresor tumoral en la leucemia promielocítica aguda. Nuestro hallazgo abre una nueva vía de tratamiento para atacar esta agresiva enfermedad junto a los tratamientos existentes. En estudios de seguimiento, hemos observado que la combinación de ATRA con la sobreexpresión de KLF4 puede suprimir los rasgos cancerígenos mediados por PML-RARa, lo que sugiere una potencial terapia para pacientes no respondedores o en recaída que podría derivarse de este trabajo", afirma Glria Mas Martín, primera autora del estudio.
El método también puede utilizarse para estudiar los cambios en la arquitectura genómica de otros tipos de cáncer, lo que, según los autores, podría revelar otras posibles dianas terapéuticas aún por descubrir.
"Los pasos que inician el cáncer son los más interesantes porque son el equivalente a la bola de nieve que se convierte en una avalancha. Este enfoque podría utilizarse para comprender los primeros efectos de otras proteínas oncogénicas que actúan como represores transcripcionales, lo que llevaría al desarrollo de nuevas terapias que se dirijan a un mecanismo antes de que se descontrole", afirma Luciano Di Croce, autor principal del estudio.
