MADRID, 17 Oct. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Hospital Universitario de La Princesa han descrito una familia de compuestos que podrían convertirse en una nueva y prometedora generación de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer.
La investigación, que ha sido publicada en el 'Journal of Medicinal Chemistry', trabaja sobre compuestos basados en el alcaloide natural gramina y actúan concretamente sobre dos rutas patológicas implicadas en el daño neuronal: la fosforilación aberrante de la proteína tau y la sobrecarga del ion Ca2+.
Los investigadores explican que uno de los marcadores más claros de la enfermedad de Alzheimer es la aparición de ovillos neurofibrilares, unos agregados proteicos formados por la proteína tau. Cuando esta proteína responsable de mantener la forma de las neuronas se une a un alto número de iones fosfato, pierde su función y se autoagrega para formar dichos ovillos.
Desde hace más de dos décadas la comunidad científica viene investigando el uso de fármacos inhibidores de enzimas cinasas, que son las encargadas de fosforilar los aminoácidos de las proteínas, para así intentar reducir el número de iones fosfato unidos a la proteína tau. "Sin embargo, esta estrategia terapéutica no ha conseguido los frutos deseados", explican.
SOBRECARGA DEL ION CA2+
En lugar de intervenir sobre las enzimas cinasas, los autores proponen promover la actividad de las enzimas fosfatasas, que son las encargadas de eliminar los iones fosfatos de las proteínas. De esta manera, se podría conseguir disolver los ovillos neurofibrilares y la neurona podría recuperar su forma y viabilidad.
"Encontramos que la gramina tiene una gran actividad neuroprotectora frente al daño producido por hiperfosforilación de la proteína tau. En nuestros experimentos, medidos por métodos colorimétricos, la gramina y sus derivados evitaron la pérdida de actividad fosfatasa en cultivos celulares expuestos al ácido okadaico, una toxina marina que es un potente inhibidor de enzimas fosfatasas", afirma Cristóbal de los Ríos, investigador de la UAM y el Hospital Universitario de La Princesa.
Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, en la enfermedad de Alzheimer las neuronas afectadas presentan una elevada concentración de Ca2+. Este es un ion que participa en la regulación de infinidad de procesos metabólicos, pero una alteración de sus niveles puede conducir a la muerte neuronal. La nueva familia de compuestos derivados del alcaloide gramina, además de actuar sobre enzimas fosfatasas, también es capaz de evitar la sobrecarga de Ca2+.
"Mediante técnicas de fluorescencia pudimos monitorizar la elevación de Ca2+ dentro de las células, observando que esta elevación es significativamente menor en presencia de los análogos de gramina que describimos en nuestro trabajo", asegura de los Ríos.
"Cuando sometimos cultivos neuronales a sustancias citotóxicas que remedan lo que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, la presencia de estos compuestos, a bajas concentraciones, previno considerablemente la muerte neuronal, lo que confirma la validez de la estrategia farmacológica", concluye el investigador.
