MADRID, 27 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG), en Alemania, junto con investigadores de la compañía biofarmacéutica AstraZeneca, que investigaban dónde y cómo se entrega el ARNm dentro de la célula han descubierto que usa una puerta de entrada inesperada, según publican en el 'Journal of Cell Biology'.
En los últimos años, el ácido ribonucleico (ARN) ha surgido como una herramienta poderosa para el desarrollo de nuevas terapias. Se utiliza para copiar la información genética contenida en nuestro material hereditario, el ácido desoxirribonucleico (ADN), y luego sirve como plantilla para construir proteínas, los componentes básicos de la vida. La entrega de ARN a las células sigue siendo un desafío importante para el desarrollo de terapias novedosas en una amplia gama de enfermedades.
El ADN (ácido desoxirribonucleico) contiene la información genética necesaria para el desarrollo y el mantenimiento de la vida. Esta información se comunica mediante el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para fabricar proteínas.
Las terapias basadas en el ARNm tienen el potencial de satisfacer las necesidades no cubiertas de una amplia variedad de enfermedades, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
El ARNm puede administrarse a las células para desencadenar la producción, la degradación o la modificación de una proteína objetivo, algo imposible con otros enfoques. Puede introducirse en nanopartículas lipídicas (LNP) -pequeñas burbujas de grasa- que protegen el ARNm y lo transportan al interior de las células. Sin embargo, este proceso no es sencillo, porque el ARNm tiene que atravesar la membrana antes de llegar a su lugar de acción en el interior de la célula, el citoplasma.
Los investigadores del equipo del director del MPI-CBG, Marino Zerial, son expertos en visualizar las vías de entrada de moléculas en la célula, como el ARNm, con microscopios de alta resolución. Se asociaron con científicos de AstraZeneca que proporcionaron a los investigadores prototipos de nanopartículas lipídicas que habían desarrollado para enfoques terapéuticos para seguir el ARNm dentro de la célula.
"Para ser entregado, el ARNm debe hacer un largo viaje. Encerrado en la burbuja de la LNP grasa, tiene que entrar primero en la célula --explica Marino Zerial--. Las LNP llegan a la superficie celular, donde se unen a los receptores. A continuación, se introducen en unos compartimentos especializados encerrados en la membrana, llamados endosomas".
"En este punto, el ARNm está dentro de las células pero rodeado por dos barreras, la burbuja de grasa y la pared del endosoma o, más correctamente, la membrana --continúa--. El reto del ARNm es escapar de ambas barreras para llegar al citoplasma, donde sirve de molde para fabricar proteínas. Sabemos que sólo una pequeña fracción de las moléculas de ARN son capaces de escapar al citoplasma".
Las moléculas de carga internalizadas, como las LNP, se transportan primero a los endosomas "tempranos". Estos son centros logísticos que distribuyen las moléculas de carga a varios destinos en la célula. Reciben las moléculas hacia la superficie celular o las degradan en los endosomas tardíos y los lisosomas. Hasta ahora se pensaba que el ARNm escapaba de los endosomas tardíos aprovechando su contenido muy ácido.
"Con técnicas de microscopía de una sola molécula pudimos visualizar por primera vez el ARNm en el LNP dentro de los endosomas de las células --explica Prasath Paramasivam, primer autor del estudio--. También captamos el escape real del ARNm, que se produjo en los túbulos de los endosomas de reciclaje, que son sólo ligeramente ácidos".
"Nuestros resultados implican que enviar el ARNm de la LNP a los endosomas tardíos es contraproducente para la entrega y sólo aumenta la toxicidad celular", apostilla Zerial. Estos hallazgos ayudan a comprender con más detalle el mecanismo de escape del ARNm de los endosomas.
Marino Zerial resume señalando que "el sistema de entrega de ARNm por PNL requiere dosis elevadas debido a la baja eficiencia de escape endosómico. Saber adónde va el ARNm y cómo puede escapar de los endosomas nos permite desarrollar mejores vehículos para una entrega más eficiente, con una dosis menor. Podemos mejorar el sistema de entrega de ARNm para que pueda utilizarse en aplicaciones terapéuticas, por ejemplo en el tratamiento del cáncer", concluye.
