MADRID, 12 Feb. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio dirigido por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico, la Universidad Case Western Reserve y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos ha revelado un mapa detallado del genes, proteínas, células infiltrantes y vías de señalización que desempeñan funciones clave en la conducción del glioblastoma, el tipo más común de cáncer de cerebro y uno de los más agresivos.
Incluso con terapia intensiva, relativamente pocos pacientes sobreviven más de dos años después del diagnóstico, y menos del 10% sobrevive más de cinco años. A pesar de los extensos estudios centrados en las características genómicas del glioblastoma, se ha avanzado relativamente poco en la mejora del tratamiento de los pacientes con esta enfermedad mortal.
El estudio, de 99 tumores de pacientes, es el esquema más grande y detallado de este tumor cerebral mortal y se publica en la revista 'Cancer Cell'.
"Para mejorar las terapias para este cáncer mortal, comprender las células tumorales en sí es importante pero no suficiente", explica el autor principal Li Ding, profesor de medicina y genética y director de biología computacional en la División de Oncología de la Universidad de Washington.
"También debemos comprender las interacciones de las células tumorales con el entorno circundante, incluidas las células inmunes y los tejidos conectivos y los vasos sanguíneos --añade--. En nuestro estudio, realizamos análisis de alta resolución y alta profundidad en 99 tumores de glioblastoma. Aprovechando nuevas tecnologías, que incluyen proteómica, metabolómica y secuenciación unicelular, este estudio es una inmersión extremadamente profunda en la biología del tumor de glioblastoma, que revela nuevas posibilidades de terapia".
El estudio identificó nuevas proteínas activadas, en particular PTPN11 y PLCG1, que sirven como centros de señalización que impulsan el crecimiento tumoral en algunos pacientes; revelaron patrones de expresión génica involucrados en un proceso llamado transición epitelial a mesenquimatosa que es común en la formación de tumores; identificó cuatro categorías diferentes para clasificar el glioblastoma, según el número y los tipos de células inmunitarias presentes en los tumores; y determinó cómo una modificación de la proteína poco estudiada, la acetilación, puede explicar algunas diferencias funcionales entre los subtipos de glioblastoma.
"La acetilación cambia la forma de una proteína y a menudo da como resultado la apertura de complejos de ADN-proteína para facilitar la expresión génica. Al agregar la acetilación de proteínas a nuestro estudio, pudimos completar el ciclo de proteínas a genes y expresión génica, arrojando luz sobre importantes cambios regulatorios. en el glioblastoma", apunta la coautora principal Karin Rodland, científica en jefe de investigación biomédica del Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico.
"Las implicaciones más inmediatas de estos hallazgos son un mejor diseño de los ensayos clínicos --resalta el coautor Milan G. Chheda, profesor asistente de medicina que trata a pacientes en el Centro Oncológico Siteman del Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington--. Para la mayoría de los ensayos clínicos, tomamos a todos los participantes y les damos el mismo tratamiento. No estamos diseñando ensayos de la manera más precisa porque no hemos entendido completamente las diferencias moleculares entre el tumor de cada paciente. Esto nos lleva a llamar un tratamiento un fracaso cuando de hecho puede estar ayudando a personas específicas".
El nuevo estudio demuestra que es probable que los tumores individuales respondan de manera diferente a las terapias dirigidas. Por ejemplo, el panorama inmunológico de estos tumores varió ampliamente y encajó en cuatro categorías separadas.
Los tumores de tipo 1 contienen una gran cantidad de células inmunitarias llamadas macrófagos y algunas células T. Los tumores de tipo 2 tienen un número moderado de macrófagos. Los tumores de tipo 3 incluyen un gran número de células T y algunos macrófagos. Y los tumores de tipo 4 son lo que Ding llama un desierto inmunológico, con pocas o ninguna célula inmunitaria de ningún tipo.
Por lo tanto, una inmunoterapia que se dirija a los macrófagos, por ejemplo, podría funcionar bien en pacientes con tumores de tipo 1, pero no en absoluto en pacientes con tipo 4. Aún así, un ensayo clínico que agrupe a todos los pacientes puede que no muestre que tal medicamento funcione en absoluto cuando se promedia entre todos los pacientes.
"Lo que es especialmente atractivo de este estudio es la agrupación del glioblastoma en cuatro grupos basados en subtipos inmunitarios que surgieron al combinar el análisis integral proteómico y genómico --apunta Henry Rodríguez, director de la Oficina de Investigación Proteómica Clínica del Cáncer del NCI--. Esto puede abrir la puerta a respuestas efectivas a las terapias inmunes".
El coautor Albert H. Kim, profesor de cirugía neurológica en la Universidad de Washington y director del Centro de tumores cerebrales de Siteman, resalta que "los ensayos clínicos de inmunoterapia en glioblastoma han sido negativos hasta ahora. Y el hecho de que hay cuatro diferentes subgrupos inmunes pueden ser una de las razones detrás de esto. No podemos tratar todos los tumores de glioblastoma como una sola enfermedad".
Un grupo dirigido por el coautor principal Tao Liu, del Pacific Northwest National Laboratory, midió todas las proteínas en las muestras tumorales, así como dos modificaciones específicas, llamadas fosforilación y acetilación, que afectan funciones biológicas como la señalización celular.
La adición de estos datos al análisis genómico de los tumores reveló un pequeño subconjunto de glioblastomas que no encajaba perfectamente en ninguno de los subtipos genómicos típicos. Estos tumores de subtipo mixto se asociaron con un resultado clínico deficiente, lo que proporcionó a los investigadores pistas sobre los factores que afectan la agresividad de un tumor que no eran evidentes solo a partir de la información genética.
"Estos patrones proporcionan información adicional para que los investigadores comprendan cómo los subtipos de glioblastoma que identificaron pueden variar en función biológica --apunta Liu--. Este análisis multifacético proporciona un nivel de detalle sin precedentes, que está comenzando a conectar los puntos que faltan en el glioblastoma".
Chheda agrega que "este documento es un ejemplo de los avances que se pueden lograr cuando existe una colaboración profunda entre muchos expertos de todo el país a quienes el Instituto Nacional del Cáncer tiene la capacidad de reunir".
Los investigadores están llevando a cabo más estudios para identificar los mejores medicamentos para investigar en pacientes con glioblastoma, dependiendo de dónde caigan sus enfermedades en el nuevo mapa tumoral.
