MADRID 19 Abr. (EUROPA PRESS) -
Las bacterias presentes de forma natural en el intestino humano -conocidas como microbiota intestinal- pueden transformar los ácidos biliares derivados del colesterol en potentes metabolitos que refuerzan la inmunidad anticancerosa al bloquear la señalización androgénica, según un estudio preclínico dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine (EEUU).
"Me sorprendieron mucho nuestros hallazgos. Que yo sepa, nadie había descubierto antes moléculas como estos ácidos biliares que pueden interactuar con el receptor de andrógenos de esta manera", ha señalado el autor del estudio Chun-Jun Guo, que ha sido publicado en 'Cell'.
Los ácidos biliares primarios son producidos por el hígado y liberados en el intestino, donde diversos grupos de bacterias colaboran para modificar sus estructuras químicas. Los investigadores sospechaban que estas modificaciones microbianas intestinales podían afectar al funcionamiento de los ácidos biliares y a su interacción con las vías de señalización humanas.
Para poner a prueba esta idea, los investigadores se propusieron explorar todo el alcance de las modificaciones bacterianas de los ácidos biliares y comprender cómo afectan estos cambios a sus funciones biológicas.
Así, descubrieron que las bacterias intestinales tienen un potencial extraordinario para transformar los ácidos biliares. "Descubrimos más de cincuenta moléculas de ácidos biliares diferentes modificadas por la microbiota, muchas de las cuales no se habían identificado antes", afirma el doctor Guo, que también es becario de investigación de la familia Halvorsen en salud metabólica en Weill Cornell Medicine.
Estas estructuras recién descubiertas podrían abrir la puerta a nuevos conocimientos biológicos, sobre todo en cuanto a su interacción con los receptores humanos que detectan los ácidos biliares.
Dado que los ácidos biliares comparten la misma columna vertebral esteroidea que las hormonas sexuales como la testosterona y el estrógeno, el parecido estructural planteó a los investigadores si estos ácidos biliares modificados microbianamente podrían interactuar también con los receptores de hormonas sexuales del organismo.
"UNA IDEA DESCABELLADA"
"En aquel momento parecía una idea descabellada", afirma Guo. Sorprendentemente, la respuesta parece ser afirmativa. Cuando los investigadores analizaron los 56 ácidos biliares alterados que descubrieron, hallaron uno que antagoniza el receptor de andrógenos, una molécula que interactúa con las hormonas sexuales para regular muchos aspectos del desarrollo humano. Cuando analizaron otros 44 ácidos biliares modificados por la microbiota que se habían caracterizado previamente, el equipo encontró tres más que actúan de forma similar.
Este hallazgo inesperado planteó al equipo nuevas cuestiones: a qué células específicas afectaban los ácidos biliares alterados y en qué funciones biológicas podrían influir estas moléculas modificadas.
Además de su papel en el desarrollo, el receptor androgénico también se encuentra en ciertas células inmunitarias, como los linfocitos T CD8. Estudios anteriores han demostrado que el bloqueo de este receptor puede aumentar la capacidad de estas células inmunitarias para combatir tumores.
INCLUIR LA ACTIVIDAD MICROBIANA EN TERAPIAS CONTRA EL CÁNCER
Los investigadores se preguntaron si los ácidos biliares podrían reproducir este efecto uniéndose al receptor androgénico e inactivándolo. Para probar la idea, trataron ratones con cáncer de vejiga utilizando estos compuestos y observaron una potente respuesta antitumoral. Otros análisis revelaron que los ácidos biliares modificados potenciaban específicamente la actividad de las células T, las células inmunitarias mejor equipadas para destruir el cáncer.
"Este estudio pone de relieve la profunda y cambiante asociación entre el huésped humano y su microbiota intestinal, y subraya la importancia de integrar la actividad microbiana en el diseño de futuras terapias contra el cáncer. También ejemplifica el poder de la colaboración multidisciplinar para impulsar la ciencia del microbioma hacia una comprensión molecular más profunda de las interacciones huésped-microbio", afirma David Artis, otro de los investigadores.
Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para potenciar la respuesta inmunitaria contra los tumores. Los investigadores sugieren que, entre las posibles estrategias, se podría introducir microbios intestinales específicos en pacientes con cáncer antes de la terapia o administrar directamente ácidos biliares anticancerígenos como parte del tratamiento.
Aunque estos compuestos aún deben probarse en seres humanos, el equipo es optimista respecto a la posibilidad de que los ácidos biliares acaben convirtiéndose en un componente clave de terapias eficaces contra el cáncer, sobre todo si se combinan con tratamientos ya existentes para lograr un efecto más potente.
Sin embargo, siguen existiendo importantes interrogantes. El equipo se centra ahora en controlar con precisión la síntesis y liberación de estas moléculas beneficiosas mediante técnicas avanzadas de ingeniería genética de bacterias comensales del intestino, con el objetivo de comprender el impacto fisiológico más amplio en el huésped iniciado por estos ácidos biliares bloqueantes de andrógenos derivados de la microbiota.