MADRID, 30 Ene. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center y su Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer, en Estados Unidos, han descubierto que un subconjunto de mutaciones dentro de la carga de mutación tumoral (TMB) general, denominadas "mutaciones persistentes", tienen menos probabilidades de ser eliminadas a medida que evoluciona el cáncer, lo que hace que los tumores sean continuamente visibles para el sistema inmunitario y los predispone a responder a la inmunoterapia.
Los expertos en cáncer han intentado, a veces sin éxito, utilizar el número total de mutaciones de un tumor, denominado carga de mutación tumoral, para predecir la respuesta de un paciente a la inmunoterapia. Esta carga de mutaciones persistentes puede ayudar a los médicos a seleccionar con mayor precisión a los pacientes que se someterán a ensayos clínicos de nuevas inmunoterapias o a predecir el resultado clínico de un paciente con el bloqueo de puntos de control inmunitarios, un tipo de inmunoterapia.
El autor principal del estudio, publicado en la revista 'Nature Medicine', el doctor Valsamo Anagnostou, profesor asociado de oncología del Johns Hopkins, director del depósito biológico de oncología torácica y colíder de la Junta de Tumores Moleculares del Johns Hopkins y del Centro de Excelencia en Medicina de Precisión del Cáncer de Pulmón, reconoce que "resulta muy frustrante intentar utilizar la carga de mutaciones tumorales como biomarcador predictivo universal de la respuesta a la inmunoterapia en todos los tipos de cáncer".
"Por lo tanto --prosigue--, es imperativo identificar el subconjunto de mutaciones biológicamente más significativo dentro de la TMB global. Nuestro estudio demostró que tales mutaciones residen en regiones aneuploides (regiones con material genético extra o ausente) del genoma".
Los puntos de control inmunitario son los interruptores naturales de encendido y apagado del sistema inmunitario que se utilizan para activar la respuesta inmunitaria cuando es necesaria y para apagarla cuando el trabajo está hecho.
Las células cancerosas aprovechan este mecanismo para desactivar las respuestas inmunitarias dirigidas a las células cancerosas. El bloqueo de los puntos de control es un tipo de inmunoterapia que utiliza un fármaco o una combinación de fármacos para bloquear el interruptor de apagado, liberando las células inmunitarias para que puedan actuar contra el cáncer.
La hipótesis de trabajo de los investigadores era que no todas las mutaciones dentro de la TMB general tienen el mismo peso, sino que un subconjunto de mutaciones puede ser más importante para mantener un tumor visible al sistema inmunitario y es más probable que sean impulsores clave del control inmunológico del tumor en el contexto de la inmunoterapia, afirma Anagnostou.
Por lo general, cada célula de un organismo contiene dos copias de cada cromosoma. Pero los genomas del cáncer son aneuploides, lo que significa que puede haber una copia de algunos cromosomas o múltiples copias de otros en las células cancerosas.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que las mutaciones que residen en estas regiones genómicas pueden retenerse predominantemente a medida que el cáncer se desarrolla y evoluciona. En el caso de regiones genómicas con una sola copia, la eliminación de esa copia podría ser letal para una célula cancerosa, y en el caso de mutaciones presentes en múltiples copias, es improbable que todas puedan eliminarse mediante una única deleción cromosómica, explica Anagnostou.
"Estas mutaciones persistentes están siempre presentes en las células cancerosas, y estas mutaciones pueden hacer que las células cancerosas sean continuamente visibles para el sistema inmunitario --explica--. Si el sistema inmunitario percibe la célula cancerosa como algo extraño, se produce una respuesta inmunitaria antitumoral. En el caso de la inmunoterapia, esta respuesta aumenta, y el sistema inmunitario sigue eliminando con el tiempo las células cancerosas que albergan estas mutaciones persistentes".
Anagnostou y sus colegas realizaron varias investigaciones para llegar a estos resultados. "Hicimos un análisis para determinar el panorama de las mutaciones persistentes en más de 9.000 tumores de 31 tipos tumorales del Atlas del Genoma del Cáncer", explica el primer autor del estudio, el doctor Noushin Niknafs, investigador asociado del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel.
"Al observar la diferencia de la mutación persistente en comparación con la TMB general, encontramos tasas de reclasificación de la TMB-alta/baja a tumores con carga de mutación persistente-alta/baja de hasta el 53% en tipos de tumores individuales, y una tasa de reclasificación media del 33% en todos los tipos de tumores", apunta.
Los investigadores evaluaron regiones del genoma con una sola copia por célula y con dos copias por célula, y descubrieron que la tasa de pérdidas de mutaciones era menor en las regiones con una sola copia que en las que tenían dos copias, lo que apoya la idea de que las mutaciones en regiones con una sola copia serían difíciles de eliminar.
La distribución de las mutaciones persistentes también difería en comparación con la TMB global, donde el TMB de un tumor no siempre coincidía con su carga de mutaciones persistentes. Además, en cada tipo de tumor, el equipo observó una clasificación diferencial de los tumores basada en las mutaciones persistentes en comparación con la TMB global.
Los investigadores también exploraron la relación entre la carga de mutaciones persistentes y la TMB, utilizando datos de siete cohortes publicadas de pacientes tratados con terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios en tres tipos de tumores: melanoma, cáncer de pulmón no microcítico y mesotelioma, con un total de 485 pacientes.
También analizaron estas características en una cohorte recién secuenciada de 39 pacientes con cáncer de cabeza y cuello negativo al virus del papiloma humano (VPH) que recibieron esta inmunoterapia. Una vez más, el equipo observó que la TMB global y la carga de mutación persistente eran diferentes en los distintos tipos de cáncer analizados. Había tumores con una TMB global alto y un subconjunto más pequeño de mutaciones persistentes y, a la inversa, había tumores con una TMB global bajo pero una fracción más alta de mutaciones persistentes.
En análisis posteriores, los científicos evaluaron si una mayor carga de mutaciones persistentes (pTMB) estaba relacionada con los resultados clínicos entre los pacientes con tumores no tratados previamente del Atlas del Genoma del Cáncer. Encontraron una relación significativa con la supervivencia global prolongada en el cáncer de células escamosas de pulmón, el melanoma y el cáncer de útero, pero no en otros tipos de cáncer estudiados.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que los tumores con una pTMB elevada serían más visibles para el sistema inmunitario y, por tanto, retrocederían tras la exposición a la inmunoterapia.
Evaluaron el potencial de la pTMB y las mutaciones multicopia y monocopia para predecir la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunitarios entre 542 pacientes con melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma y cáncer de cabeza y cuello, y descubrieron que los tumores con una pTMB elevada alcanzaban tasas más altas de respuestas terapéuticas a la inmunoterapia, mientras que la TMB, el número de mutaciones propensas a pérdidas o la aneuploidía tumoral distinguían de forma menos óptima los tumores que respondían de los que no lo hacían.
Además, al comparar las muestras tumorales antes de la inmunoterapia y en el momento de la resistencia adquirida, el equipo observó una probabilidad de pérdida más de 60 veces inferior para las mutaciones persistentes. La carga de mutaciones persistentes mostró un rendimiento prometedor en la predicción de la respuesta a la inmunoterapia cuando la pTMB se calculó a partir de la secuenciación dirigida de nueva generación, que es la modalidad de prueba utilizada habitualmente en la práctica clínica.
Estos resultados respaldan aún más la utilidad clínica de las mutaciones persistentes. Los pasos futuros incluyen la validación adicional a gran escala de los hallazgos, así como análisis prospectivos para evaluar el papel de la carga de mutación persistente para seleccionar pacientes para la inmunoterapia del cáncer.
