MADRID 21 Jul. (EUROPA PRESS) -
La investigación de la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer en un ensayo clínico fallido ha conducido a un descubrimiento fundamental que ha permitido descubrir una nueva estrategia para evitar los efectos secundarios de la inmunoterapia, según publican los investigadores en la revista 'Nature'.
Cuando los pacientes del Reino Unido empezaron a mostrar efectos secundarios adversos durante un ensayo de inmunoterapia contra el cáncer, los investigadores del Centro de Inmunoterapia contra el Cáncer del Instituto La Jolla (LJI), en Estados Unidos, y de la Universidad de Liverpool, en Reino Unido, revisaron los datos y trabajaron con muestras de pacientes para ver qué había fallado.
Sus hallazgos proporcionan pistas fundamentales sobre por qué muchas inmunoterapias desencadenan peligrosos efectos secundarios, y apuntan a una mejor estrategia para tratar a los pacientes con tumores sólidos.
"Este trabajo demuestra la importancia de aprender de los ensayos clínicos en sus primeras fases", afirma el profesor del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), el doctor Pandurangan Vijayanand, quien dirigió la nueva investigación junto con el doctor Christian H. Ottensmeier, profesor de la Universidad de Liverpool, The Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust y profesor adjunto del LJI.
Tanto Vijayanand como Ottensmeier son médicos científicos, y Ottensmeier es además oncólogo que trata a pacientes con tumores sólidos. Sólo en la última década, ha visto a numerosos pacientes prosperar gracias a los avances en inmunoterapias, que trabajan con el sistema inmunitario para eliminar los cánceres.
"En el mundo de la oncología, la inmunoterapia ha revolucionado la forma de concebir el tratamiento --resalta Ottensmeier--. Podemos administrar inmunoterapias a pacientes incluso con enfermedad metastásica y diseminada, y apenas tres años después despedirnos y decirles que su cáncer está curado. Es un cambio asombroso".
Por desgracia, sólo entre el 20 y el 30 por ciento de los pacientes con cánceres sólidos a los que se administran inmunoterapias entran en remisión a largo plazo. Algunas personas no ven ningún cambio después de la inmunoterapia, pero otras desarrollan graves problemas en los pulmones, el intestino e incluso la piel durante el tratamiento. Estos efectos secundarios pueden ser debilitantes, incluso mortales, y estos pacientes se ven obligados a dejar de recibir la inmunoterapia.
Los investigadores del LJI y de la Universidad de Liverpool trabajaron con muestras de un reciente ensayo clínico en el Reino Unido para pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes recibieron una inmunoterapia oral contra el cáncer denominada inhibidor de PI3KD. En aquel momento, los inhibidores de PI3KD habían demostrado su eficacia en los linfomas de células B, pero aún no se habían probado en tumores sólidos.
Los inhibidores de PI3KD son nuevos en la escena de la inmunoterapia contra el cáncer, pero son prometedores por su capacidad de inhibir las células T "reguladoras" (Tregs). Las Tregs normalmente tratan de impedir que otras células T, llamadas células T efectoras, se dirijan a los propios tejidos del organismo. Los oncólogos inhiben las Tregs dentro de los tumores para que las células T efectoras puedan liberarse y generar células T CD8+ que maten el cáncer.
"Disponer de un comprimido oral que pueda quitar los frenos -las Tregs- puede ser una gran ventaja para los oncólogos", subraya Vijayanand.
Por desgracia, 12 de los 21 pacientes del ensayo tuvieron que interrumpir el tratamiento antes de tiempo porque desarrollaron una inflamación en el colon, una afección denominada colitis. "Pensábamos que este fármaco no sería tóxico, así que ¿por qué ocurría esto?", recuerda Vijayanand.
El doctor Simon Eschweiler, instructor del LJI, encabezó el esfuerzo por volver a ver exactamente cómo el tratamiento con el inhibidor PI3KD afectaba a las células inmunitarias de estos pacientes. Utilizando la secuenciación genómica de una sola célula, demostró que en el proceso de aumentar las células T que combaten los tumores, el inhibidor de PI3KD, también bloqueó un subconjunto específico de células Treg para proteger el colon. Sin las Tregs en el trabajo, las células T patógenas, llamadas Th17 y Tc17, se desplazaron y causaron inflamación y colitis.
Estaba claro que los pacientes del ensayo sobre el cáncer habían recibido una dosis de inhibidor de PI3KD mayor de la que necesitaban, y la inmunoterapia había desequilibrado la delicada composición de las células inmunitarias del intestino.
La vía que conduce a la toxicidad observada en el nuevo estudio puede ser ampliamente aplicable a otros órganos que albergan células Treg similares y a otras inmunoterapias dirigidas a las células Treg, como la antiCTLA-4, afirma Eschweiler.
El equipo descubrió que la dosificación intermitente podría ser una estrategia de tratamiento válida que combina una inmunidad antitumoral sostenida con una toxicidad reducida.
Los investigadores están diseñando ahora un ensayo clínico en humanos para probar la estrategia de dosificación intermitente en seres humanos. "Esta investigación ilustra cómo se puede pasar de un estudio clínico a un estudio con ratones para ver qué hay detrás de la toxicidad en estos pacientes", dice el profesor y director científico del LJI, el doctor Mitchell Kronenberg, cuyo laboratorio dirigió gran parte del trabajo con modelos de ratón para el nuevo estudio.
¿Eschweiler afirma que los pacientes con linfoma en estudios anteriores habían recibido varias terapias previas que les habían llevado a un estado general de inmunocompromiso. Esto significa que los pacientes con linfoma no tenían el mismo tipo -o la misma magnitud- de respuesta inmunitaria tras la inhibición de PI3KD.
Por su parte, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello no habían recibido tratamiento. Su sistema inmunitario no estaba comprometido, por lo que los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario fueron más rápidos y pronunciados.
En general, el nuevo estudio demuestra la importancia de estudiar no sólo las terapias personalizadas, sino también las dosis y los calendarios de las mismas.
Como explica Ottensmeier, hace diez años los médicos sólo podían ofrecer un tipo de inmunoterapia. O ayudaba al paciente o no lo hacía. Hoy, los médicos disponen de una biblioteca de inmunoterapias en rápido crecimiento entre las que elegir.
Vijayanand y Ottensmeier se encuentran entre los primeros investigadores que utilizan herramientas de secuenciación genómica unicelular para determinar qué combinaciones terapéuticas son más eficaces en cada paciente y cuál es el mejor calendario para administrar estas terapias. En un estudio publicado en la revista 'Nature Immunology' de 2021, la pareja demostró la importancia potencial de administrar inmunoterapias en una secuencia específica.
"Si se diseñan bien los ensayos clínicos y se aplica una genómica sofisticada, hay mucho que aprender --señala Vijayanand--. Puedes averiguar lo que está ocurriendo y volver a los pacientes".
Su misión no sería posible sin un equipo internacional de colaboradores altamente cualificados. "Este estudio ha sido un esfuerzo de colaboración extraordinario --añade Ottensmeier-. Se han necesitado grupos de oncólogos médicos, cirujanos, enfermeras de investigación, nuestros pacientes y científicos, todos ellos trabajando juntos a ambos lados del charco".
