MADRID 4 Sep. (EUROPA PRESS) -
Una nueva herramienta para monitorizar los patrones de salud inmunitaria a lo largo del tiempo ha revelado cómo un par de terapias con inhibidores de puntos de control actúan conjuntamente para reclutar nuevas células T que combatan el cáncer con cada infusión.
Los resultados del uso de la nueva herramienta, desarrollada por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y del Centro Oncológico Abramson (ACC) de Penn Medicine, en Estados Unidos, se publican en la revista 'Cancer Cell'. El estudio cuestiona supuestos fundamentales sobre cómo una combinación común de fármacos inmunoterápicos activa distintos tipos de células T para vencer al cáncer y podría ayudar a los investigadores a medir con mayor precisión la respuesta inmunitaria en futuros ensayos clínicos.
La inmunoterapia ha avanzado enormemente en la mejora de la supervivencia del melanoma avanzado en la última década, aunque los investigadores siguen trabajando para entender por qué el cáncer de algunos pacientes responde mejor que el de otros y para desarrollar terapias que tengan menos efectos secundarios. Este estudio se centró en una combinación particular de inmunoterapia que se ha convertido en un pilar del tratamiento del melanoma: los inhibidores de los puntos de control PD-1 y CTLA-4.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario actúan liberando células T para que encuentren y eliminen células cancerosas. Se pensaba que este tipo de inmunoterapia combinada funcionaba equipando a un ejército de células T para que reconocieran y combatieran el cáncer a lo largo del tratamiento. En cierto sentido, la idea era que si este grupo de células T se mantenía fuerte durante el tiempo suficiente, vencería al cáncer, pero si se agotaba demasiado, perdería la batalla.
El estudio, que analizó los datos de 36 pacientes tratados con inmunoterapia para el melanoma avanzado, descubrió que la terapia combinada produce oleadas de nuevas células T -lo que se conoce como respuesta clonal- con cada dosis, en lugar de reforzar continuamente el mismo grupo de células T.
"Descubrimos que después de cada infusión se produce una nueva respuesta inmunitaria, con un nuevo grupo de células T que entran en acción para combatir el cáncer" --explica el doctor Alexander Huang, autor principal del estudio, profesor adjunto de Hematología-Oncología e investigador del Centro de Melanoma Tara Miller del ACC--. Es como si estas células T fueran un ejército: en muchos pacientes con cáncer, incluso cuando tienen tumores en crecimiento, los combatientes experimentados de las células T intentan frenar el avance de las células cancerosas enemigas. Las llamamos 'células T agotadas' porque llevan mucho tiempo luchando, pero son de élite porque son capaces de sobrevivir en un entorno hostil y saben cómo reconocer y combatir las células cancerosas", añade.
El pensamiento convencional era que determinadas terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios reforzarían las células T agotadas, rejuveneciéndolas directamente. Sin embargo, estos nuevos datos sugieren que el bloqueo de los puntos de control inmunitarios en realidad trae nuevos reclutas del cuartel para luchar contra el cáncer. Por el contrario, llega un momento en que los nuevos reclutas de células T han sido enviados y los barracones están vacíos, y es entonces cuando el bloqueo de puntos de control inmunitarios puede perder eficacia.
Investigaciones anteriores han demostrado que las células T agotadas, los combatientes de élite, proceden de una fuente denominada células progenitoras. La inmunoterapia anti-PD-1 recurre a esta fuente y acaba por agotar el suministro. En el estudio actual, los investigadores descubrieron que la terapia anti-CTLA-4 complementa a los inhibidores del punto de control PD-1 reponiendo el suministro de células T progenitoras agotadas, añadiendo más combatientes de élite a las filas.
Para hacer estos descubrimientos, el equipo desarrolló un nuevo algoritmo llamado Cyclone para rastrear la respuesta inmunitaria y los patrones a lo largo del tiempo siguiendo los receptores únicos de células T individuales. Observando muestras de sangre de los mismos pacientes, tomadas en distintos momentos del tratamiento, los investigadores pudieron ver qué células T se movían, permanecían o desaparecían a lo largo de las nueve semanas de tratamiento de cada paciente.
Este enfoque también permite a los investigadores evaluar la magnitud de la respuesta, incluyendo cuántas y qué tipo de células inmunitarias se activan a lo largo del tiempo, a medida que los pacientes siguen el tratamiento. En comparación, otros métodos unicelulares actuales de estudio de la respuesta inmunitaria proporcionan más bien una 'instantánea' limitada en el tiempo.
"Prevemos que este método más preciso de monitorización inmunológica podría aplicarse a los ensayos clínicos de varias maneras --afirma Huang--. Por ejemplo, podría ayudar a los investigadores a comprender mejor el impacto de los nuevos fármacos en el sistema inmunitario o a determinar la dosis adecuada para producir el efecto biológico necesario, sin tener que esforzarse por encontrar la 'dosis máxima tolerada' y exponer potencialmente a los pacientes a una toxicidad innecesaria".
El equipo de investigación tiene previsto aplicar Cyclone en los próximos ensayos clínicos de nuevos enfoques de inmunoterapia contra el cáncer, incluidos los estudios neoadyuvantes en los que se pueden rastrear las células T tanto en muestras de sangre como de tumor, y nuevas combinaciones de inmunoterapia, como los fármacos dirigidos a PD-1 y LAG-3, un nuevo tipo de terapia inhibidora de puntos de control.
