MADRID 25 Nov. (EUROPA PRESS) -
Recientemente, investigadores de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) han desarrollado un nuevo método para identificar nuevos objetivos celulares de ARN, los nucleolares pequeños (snoRNA), un grupo común pero pasado por alto de moléculas de ARN guía que dirigen las modificaciones químicas hacia los objetivos celulares de ARN ribosómico (ARNr), como un acomodador que acompaña a alguien a su asiento en un teatro.
Cabe recordar que las modificaciones dinámicas y reversibles del ADN y el ARN regulan la forma en que se expresan y transcriben los genes, lo que puede influir en los procesos celulares, el desarrollo de enfermedades y la salud general del organismo.
En este contexto, los investigadores han descubierto miles de objetivos previamente desconocidos para los snoRNA en células humanas y tejidos cerebrales de ratones, incluidos muchos que cumplen funciones distintas a las de guiar las modificaciones del ARN mensajero. Algunas de las interacciones recién descubiertas con el ARN mensajero (ARNm) facilitan la secreción de proteínas, un importante proceso celular que podría aprovecharse para posibles aplicaciones terapéuticas y biotecnológicas. El artículo, "La secreción de proteínas facilitada por snoRNA revelada por la identificación del objetivo de snoRNA en todo el transcriptoma", se publica en en la revista 'Cell'.
"Cuando se ven tantos objetivos para estos snoRNA, uno se da cuenta de que hay mucho más por entender", cuenta Chuan He, profesor de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Chicago y coautor principal del artículo. "Ya vemos que desempeñan un papel en la secreción de proteínas, lo que tiene importantes implicaciones para la fisiología, y sugiere un camino a seguir para estudiar cientos de otros snoRNA".
Existen más de 1.000 genes conocidos que codifican los snoRNA en el genoma humano, pero los científicos solo han identificado los ARN diana de unos 300 de ellos. Estos objetivos implican principalmente modificaciones guía del ARN ribosómico y del ARN nuclear pequeño que participan en el empalme del ARN mensajero. En las décadas transcurridas desde que se descubrieron los snoRNA por primera vez, los investigadores dejaron en gran medida los 700 restantes intactos, asumiendo que realizaban funciones similares. Sin embargo, a diferencia de otras moléculas de ARN guía como los microRNA que tienen la misma longitud, los snoRNA varían mucho en su longitud, de 50 a 250 residuos, lo que sugiere que pueden hacer muchas cosas diferentes.
Durante los últimos 12 años, el laboratorio de He ha desarrollado varias técnicas bioquímicas y de secuenciación para estudiar la transcripción, las modificaciones del ADN y las modificaciones del ARN. En el nuevo estudio, He trabajó con el coautor principal Tao Pan, profesor de Bioquímica y Biología Molecular, para probar una nueva herramienta llamada "snoKARR-seq" que vincula los snoRNA con sus ARN de unión objetivo. "El laboratorio de Chuan desarrolló esta tecnología revolucionaria para observar exactamente con qué ARN interactúa cada snoRNA a nivel del transcriptoma", plantea Pan. "Ahora hay mucho espacio abierto para comprender de manera integral qué están haciendo estos 1000 genes humanos [que codifican los snoRNA]".
La mayoría de los nuevos objetivos de snoRNA descubiertos no se superponen con los sitios de modificación de ARN conocidos, lo que sugiere que los snoRNA pueden tener una función mucho más amplia en las células. Un descubrimiento inesperado fue que un snoRNA llamado SNORA73 interactúa con los ARNm que codifican proteínas secretadas y proteínas de la membrana celular.
La secreción de proteínas es un proceso biológico fundamental por el cual las proteínas se transportan desde una célula al espacio extracelular, lo cual es crucial para varias funciones, incluida la comunicación entre células, las respuestas inmunitarias y la digestión. Los investigadores vieron que SNORA73 actúa como un "pegamento molecular" entre el ARNm y la maquinaria de síntesis de proteínas que ayuda a facilitar este proceso.
Un análisis más detallado de cómo se une SNORA73 al ARNm sugirió que las secuencias sintéticas de snoRNA pueden ser diseñadas para afectar la secreción de proteínas. Los investigadores probaron esta hipótesis modificando un reportero de proteína fluorescente verde (GFP) para que interactúe con SNORA73 . Las GFP se introducen a menudo en las células para hacerlas brillar en determinadas condiciones, de modo que los científicos puedan ver los efectos de los experimentos. Cuando los investigadores expresaron los genes SNORA73 con la GFP diseñada que puede ser secretada por las células, aumentó la secreción de proteínas entre un 30 y un 50 % con respecto a los controles. Estos experimentos demostraron que se podía utilizar la maquinaria del ARNsno para manipular la secreción de una proteína determinada, lo que podría ser útil para desarrollar terapias. Por ejemplo, si una enfermedad humana implica una deficiencia de proteínas secretadas, los bioingenieros podrían secuestrar el sistema para introducir ARNsno artificiales que aumenten la secreción de esa proteína.
Aunque la tecnología para sintetizar y administrar snoRNAs en los lugares adecuados aún no está del todo lista, tanto He como Pan confían en que esos desafíos se pueden resolver, ya que se basa en avances previos en tecnología que utilizan otras formas de ARN. También creen que, dado que los snoRNAs son específicos de tipos de células, podrían tener funciones mucho más diversas (y posibilidades terapéuticas) en otras partes.
"Piense en las células neuronales, las células madre o las células cancerosas. Hay tantos tipos de células que se pueden estudiar, que creo que el campo está muy abierto", afirma. "Tao y yo hemos estado trabajando juntos durante más de 15 años, y es una gran muestra de la colaboración entre la División de Ciencias Biológicas y la División de Ciencias Físicas de la UChicago. Este artículo es otro ejemplo de que este tipo de colaboración conduce a la apertura de un nuevo campo de la biología", finaliza.
