MADRID, 26 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas han identificado un subconjunto de macrófagos inmunes que impiden el tratamiento del glioblastoma mediante el bloqueo del punto de control anti-PD-1, lo que permite un nuevo objetivo potencial para tratar el tumor cerebral más letal.
Sus hallazgos, publicados en la revista 'Nature Medicine', identifican macrófagos que expresan altos niveles de CD73, una enzima de superficie que es una pieza vital de una vía molecular inmunosupresora. La fuerte presencia de los macrófagos CD73 fue exclusiva del glioblastoma entre los cinco tipos de tumores analizados por los investigadores.
"Al estudiar los microambientes inmunes en los tipos de tumores, hemos identificado una terapia de combinación racional para el glioblastoma", señala el primer autor Sangeeta Goswami, profesor asistente de Oncología Médica Genitourinaria.
Después de establecer la presencia de las células en tumores humanos y correlacionarlas con una disminución de la supervivencia, los investigadores llevaron su hipótesis a un modelo de glioblastoma en ratones. Descubrieron que la combinación de inmunoterapias anti-PD-1 y anti-CTLA-4 en ratones knockout CD73 sofocó el crecimiento tumoral y aumentó la supervivencia.
"Estamos trabajando con compañías farmacéuticas que están desarrollando agentes para atacar a CD73 para avanzar con un ensayo clínico de glioblastoma en combinación con inhibidores de puntos de control anti-PD-1 y anti-CTLA-4", avanza Padmanee Sharma, profesor de Oncología Médica Genitourinaria e Inmunología.
Sharma y sus colegas adoptan un enfoque que llaman traducción inversa. En lugar de desarrollar hipótesis a través de experimentos con líneas celulares y modelos animales que luego se traducen en ensayos clínicos en humanos, el equipo comienza analizando tumores humanos para generar hipótesis para pruebas en el laboratorio con la esperanza de luego llevar los hallazgos a los ensayos clínicos en humanos.
Para extender más eficazmente la inmunoterapia a más cánceres, apunta Sharma, los investigadores deben darse cuenta de que los microambientes inmunes difieren de un cáncer a otro. "La comprensión de lo que es diferente en los nichos inmunes a través del cáncer proporciona pistas y objetivos para el tratamiento de tumores --añade--. Por eso hicimos este estudio".
El equipo rastreó la población de macrófagos positivos para CD73 a través de un proyecto para caracterizar las células inmunes encontradas en cinco tipos de tumores usando citometría de masas CyTOF y secuenciación de ARN de células individuales.
Analizaron 94 tumores humanos en glioblastoma, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de riñón, próstata y colorrectal para caracterizar grupos de células inmunes.
El hallazgo más sorprendente fue un metacluster de células inmunes que se encuentra entre los 13 tumores de glioblastoma. Las células en el grupo expresaron CD68, un marcador de macrófagos, células del sistema inmune que ayudan o suprimen la respuesta inmune. El metacluster CD68 también expresó altos niveles de CD73, así como otras moléculas inhibidoras de la inmunidad. El equipo confirmó estos hallazgos en nueve glioblastomas adicionales.
La secuenciación de ARN de células individuales identificó una firma de expresión génica inmunosupresora asociada con los macrófagos con alta expresión de CD73. Se evaluó una firma genética refinada para las células frente a 525 muestras de glioblastoma de 'The Cancer Genome Atlas' y se correlacionó con una disminución de la supervivencia.
El equipo realizó un análisis de conglomerado de citometría de masas CyTOF en cinco tumores de glioblastoma tratados con el inhibidor del punto de control PD-1 pembrolizumab y siete tumores no tratados. Identificaron tres grupos de macrófagos que expresan CD73 que persistieron a pesar del tratamiento con pembrolizumab.
Sharma y sus colegas señalan que la prevalencia de macrófagos que expresan CD73 probablemente contribuyó a la falta de respuestas de células T que matan tumores y a un mal resultado clínico.
Un modelo de glioblastoma en un ratón mostró que el hecho de eliminar los CD73 por sí solo ralentizaba el crecimiento del tumor y aumentaba la supervivencia.
El equipo trató ratones con inhibidores de PD-1 o una combinación de inhibidores de punto de control inmunitario PDLA-1 y CTLA-4. Los ratones con CD73 intacto tratado con la combinación habían aumentado la supervivencia sobre los ratones no tratados, mientras que los ratones con CD73 eliminado vivieron incluso más tiempo después de la terapia de combinación. No hubo beneficio de supervivencia solo con anti-PD-1.
"En función de nuestros datos y estudios anteriores, proponemos una estrategia de terapia combinada para apuntar a CD73 más el bloqueo doble de PD-1 y CTLA-4", concluye el equipo en el documento, señalando que los anticuerpos anti-CD73 han arrojado resultados prometedores a principios de estudios.
