MADRID, 18 Mar. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación del Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Estados Unidos), sugiere un nuevo camino para poder mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el glioblastoma, uno de los cánceres más difíciles de tratar.
En su trabajo publicado en 'Journal of Clinical Investigation', los investigadores proponen suprimir una proteína llamada ZNF638 desencadena una respuesta inmunitaria antiviral, lo que hace que los inhibidores de puntos de control inmunitarios sean más efectivos. El descubrimiento no solo ofrece una posible nueva estrategia de tratamiento, sino que también identifica a ZNF638 como un biomarcador que podría ayudar a personalizar la inmunoterapia para los pacientes.
El glioblastoma es el tipo de tumor cerebral más común en adultos. A pesar de su prevalencia, la evolución de los pacientes con glioblastoma apenas ha mejorado en los últimos 20 años. Con un microambiente altamente inmunosupresor, presentaciones clínicas muy variables entre pacientes y condiciones quirúrgicas físicamente exigentes, el glioblastoma sigue siendo excepcionalmente difícil de tratar.
La inhibición de puntos de control inmunitario se ha utilizado con éxito para tratar más de una docena de cánceres diversos, pero debido a que los cánceres cerebrales se encuentran en un entorno inmunosupresor tan fuerte, el tratamiento ha fracasado en gran medida en los intentos individuales hasta la fecha. "Para muchos otros cánceres, las inmunoterapias han revolucionado el campo, pero en el caso de los tumores cerebrales, no hemos observado la misma mejora", apunta Ashish H. Shah, autor principal del estudio, neurocirujano e investigador de Sylvester. "Al menos, todavía no".
Descubrir qué podría hacer que las terapias de puntos de control inmunitario sean más efectivas, o incluso ineficaces, para los pacientes con glioblastoma es crucial para comprender la mejor manera de tratarlos. Según el nuevo estudio de Shah, el mimetismo viral podría ser la respuesta. En concreto, el mimetismo viral es una herramienta de vanguardia en el tratamiento del cáncer, que puede ser el camino clave para lograr que la inhibición de los puntos de control inmunitario sea eficaz en el tratamiento del glioblastoma.
El objetivo del mimetismo viral es engañar al cuerpo para que piense que el tumor tiene una infección viral, lo que desencadena una respuesta inmunitaria. Durante millones de años, el genoma humano ha recopilado fragmentos de virus llamados retrovirus endógenos humanos. Generalmente, nuestro cuerpo silencia estos genes retrovirales mediante diversos mecanismos, en particular el complejo proteico HUSH. En el mimetismo viral, los médicos inducen al cuerpo del paciente a "desactivar" estos fragmentos virales inactivos.
Estos fragmentos antiguos no son lo suficientemente fuertes como para causar una infección viral real, pero aun así desencadenan una respuesta inmunitaria antiviral. Esta respuesta antiviral puede hacer que los tumores sean más susceptibles a las inmunoterapias.
"Estamos usando la evolución para atacar los tumores", destaca Shah. El mimetismo viral se utilizó con éxito por primera vez para aumentar la susceptibilidad del cáncer de ovario a la ICI en 2015. Desde entonces, se ha utilizado en al menos otros cuatro tipos de cáncer, y es un área de investigación en rápido desarrollo. Sin embargo, no se había aplicado con éxito a los tumores cerebrales hasta el nuevo trabajo de Shah.
LA SUPRESIÓN DE ZNF638 PODRÍA REVOLUCIONAR EL TRATAMIENTO
La pregunta para Shah y su equipo, entonces, era cómo podrían usar el mimetismo viral para que los inhibidores de puntos de control inmunitario funcionaran en el glioblastoma. Para ello, recurrieron a ZNF638, un regulador clave del grupo de proteínas que silencian a los retrovirus. Al suprimir ZNF638 en el tumor, podrían generar una respuesta de mimetismo viral, abriendo así la puerta a que los inhibidores de puntos de control inmunitario finalmente traten eficazmente el glioblastoma.
Los investigadores primero buscaron en bases de datos de cáncer, documentando asociaciones entre ZNF638 y factores inmunitarios, como la infiltración de células inmunitarias. Analizaron los datos genéticos de pacientes con glioblastoma y descubrieron que los pacientes con mayor respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario presentaban naturalmente una menor expresión de ZNF638 y mayores tasas de supervivencia.
Experimentos celulares y secuenciación de ARN unicelular revelaron que los tumores con bajos niveles de ZNF638 tendían a presentar una mayor infiltración de células inmunitarias, y el sistema de monitorización de retrovirus estaba activo. Esta conexión entre ZNF638 y antivirales también se observó en datos publicados de pacientes. Era posible que la focalización de ZNF638 pudiera crear condiciones de "mimetismo viral" en los tumores.
OBJETIVO: AUMENTAR LA EFECTIVIDAD DE LA INMUNOTERAPIA
Con estos resultados, los investigadores evaluaron el impacto de la supresión de ZNF638 en ensayos preclínicos, dirigiéndolo únicamente a las células tumorales y dejando intacto el tejido cerebral sano. La combinación de la supresión de ZNF638 con la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario mejoró la eficacia del tratamiento: la supresión de ZNF638 redujo el crecimiento tumoral, aumentó la infiltración de linfocitos T y mejoró la supervivencia.
"Los hallazgos más sorprendentes se encontraron en los datos clínicos, donde los pacientes con baja expresión de ZNF638 mostraron mejores respuestas a la inmunoterapia", afirma Jay Chandar, estudiante de medicina de cuarto año en el laboratorio de Shah y coautor del estudio. "Esto respaldó firmemente nuestra idea de que la supresión de ZNF638 haría que los tumores fueran más susceptibles a la inmunoterapia".
Los prometedores resultados apuntan al potencial de ZNF638 como biomarcador, lo que permitirá definir planes de tratamiento personalizados. Los inhibidores de puntos de control inmunitario no están aprobados actualmente para el tratamiento del glioblastoma, por lo que los pacientes anteriores se han evaluado caso por caso, incide Shah. El uso de ZNF638 como biomarcador podría ayudar a cambiar esta situación al predecir qué pacientes probablemente responderían a la terapia con ICI.
Si bien un nuevo biomarcador es el resultado más inmediato, el objetivo a largo plazo sigue siendo desarrollar un fármaco que penetre en el cerebro para atacar a ZNF638 en el glioblastoma, lo que permitiría utilizar ICI de manera eficaz para tratar a más pacientes.
