MADRID, 21 Feb. (EUROPA PRESS) -
Basándose en más de dos décadas de investigación, un estudio realizado por neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT (Estados Unidos) informa sobre una nueva forma de tratar la patología y los síntomas del síndrome del cromosoma X frágil.
Se trata del trastorno del espectro autista de origen genético más común. El equipo demostró que aumentar la señalización de un nuevo tipo de neurotransmisor redujo las características del síndrome del cromosoma X frágil en modelos de ratones con este trastorno.
El nuevo enfoque, descrito en 'Cell Reports', funciona apuntando a una subunidad molecular específica de los receptores "NMDA" que, según descubrieron, desempeña un papel clave en la forma en que las neuronas sintetizan proteínas para regular sus conexiones, o "sinapsis", con otras neuronas en los circuitos cerebrales.
Los científicos demostraron que en ratones modelo con cromosoma X frágil, el aumento de la actividad del receptor hizo que las neuronas en la región del hipocampo del cerebro aumentaran la señalización molecular que suprimía la síntesis excesiva de proteínas en masa, lo que condujo a otras mejoras clave.
"Una de las cosas que encuentro más satisfactorias sobre este estudio es que las piezas del rompecabezas encajan tan bien con lo que se había hecho antes", apunta el autor principal del estudio, Mark Bear , profesor Picower en el Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales del MIT. La ex posdoctoral Stephanie Barnes, ahora profesora en la Universidad de Glasgow, es también autora principal del estudio.
El laboratorio de Bear estudia cómo las neuronas editan continuamente sus conexiones de circuitos, un proceso llamado "plasticidad sináptica" que los científicos creen que subyace a la capacidad del cerebro para adaptarse a la experiencia y para formar y procesar recuerdos. Estos estudios llevaron a dos descubrimientos que sentaron las bases para el avance recién publicado.
En 2011 , el laboratorio de Bear demostró que el síndrome del cromosoma X frágil y otro trastorno autista, la esclerosis tuberosa (TSC), representaban dos extremos de un continuo de un tipo de síntesis de proteínas en las mismas neuronas. En el síndrome del cromosoma X frágil había demasiado. En la Tsc había muy poco. Cuando los miembros del laboratorio cruzaron ratones con síndrome del cromosoma X frágil y Tsc, de hecho, sus crías surgieron sanas ya que las mutaciones de cada trastorno esencialmente se anularon entre sí.
Más recientemente, el laboratorio de Bear mostró una dicotomía diferente. Desde hace tiempo se sabe, a partir de su trabajo seminal de la década de 1990, que el flujo de iones de calcio a través del receptor NMDA puede desencadenar una forma de plasticidad sináptica llamada "depresión a largo plazo" (LTD). Pero en 2020, descubrieron que otro modo de señalización por parte del receptor (que no requería flujo de iones) alteraba la síntesis de proteínas en la neurona y causaba un encogimiento físico de las estructuras de la "columna vertebral" dendrítica que albergan las sinapsis.
Para Bear y Barnes, estos estudios plantearon la posibilidad de que, si pudieran determinar cómo los receptores NMDA afectan la síntesis de proteínas, podrían identificar un nuevo mecanismo que podría manipularse terapéuticamente para abordar la patología y los síntomas del síndrome del cromosoma X frágil (y quizás también de la esclerosis tuberosa). Sería un avance importante que complementaría el trabajo en curso que el laboratorio de Bear ha realizado para corregir los niveles de síntesis de proteínas del síndrome del cromosoma X frágil a través de otro receptor llamado mGluR5.
En el nuevo estudio, el equipo de Bear y Barnes decidió utilizar el efecto no iónico en la contracción de las espinas como una lectura para diseccionar cómo los NMDAR señalan la síntesis de proteínas para la plasticidad sináptica en las neuronas del hipocampo. Plantearon la hipótesis de que la dicotomía de los efectos iónicos en la función sináptica y los efectos no iónicos en la estructura de las espinas podría derivar de la presencia de dos componentes distintos de los receptores NMDAR: "subunidades" llamadas GluN2A y GluN2B. Para probar eso, utilizaron manipulaciones genéticas para eliminar cada una de las subunidades. Cuando lo hicieron, descubrieron que eliminar "2A" o "2B" podría eliminar LTD, pero que solo eliminar 2B afectaba al tamaño de las espinas. Experimentos posteriores aclararon que 2A y 2B son necesarios para LTD, pero que la contracción de las espinas depende únicamente de la subunidad 2B.
La siguiente tarea fue resolver cómo la subunidad 2B indica la contracción de las espinas. Una posibilidad prometedora era una parte de la subunidad llamada "dominio carboxiterminal" o CTD. Por lo tanto, en un nuevo experimento, Bear y Barnes aprovecharon un ratón que había sido modificado genéticamente por investigadores de la Universidad de Edimburgo para que los CTD 2A y 2B pudieran intercambiarse entre sí. Un resultado revelador fue que cuando la subunidad 2B carecía de su CTD adecuado, el efecto sobre la estructura de las espinas desaparecía. El resultado confirmó que la subunidad 2B indica la contracción de las espinas a través de su CTD.
Otra consecuencia de reemplazar el CTD de la subunidad 2B fue un aumento en la síntesis de proteínas a granel que se asemejaba a los hallazgos en el cromosoma X frágil. Por el contrario, aumentar la señalización no iónica a través de la subunidad 2B suprimió la síntesis de proteínas a granel, lo que recuerda a Tsc.
Al unir las piezas, los hallazgos indicaron que aumentar la señalización a través de la subunidad 2B podría, al igual que introducir la mutación que causa Tsc, rescatar aspectos del cromosoma X frágil. De hecho, cuando los científicos cambiaron la subunidad 2B CTD del receptor NMDA en ratones modelo con síndrome del cromosoma X frágil, encontraron que no solo se había corregido la síntesis excesiva de proteínas, sino que también se había alterado la plasticidad sináptica y aumentado la excitabilidad eléctrica, características distintivas de la enfermedad. Para ver si un tratamiento dirigido a los receptores NMDA podría ser eficaz en el síndrome del cromosoma X frágil, probaron un fármaco experimental llamado Glyx-13. Este fármaco se une a la subunidad 2B de los receptores NMDA para aumentar la señalización. Los investigadores descubrieron que este tratamiento también puede normalizar la síntesis de proteínas y reducir las convulsiones inducidas por el sonido en los ratones con síndrome del cromosoma X frágil.
El equipo ahora plantea la hipótesis, basándose en otro estudio previo en el laboratorio, de que el efecto beneficioso para los ratones X frágiles de la señalización CTD de la subunidad 2B es que cambia el equilibrio de la síntesis de proteínas desde una traducción demasiado eficiente de ARN mensajeros cortos (que conduce a una síntesis excesiva de proteínas en masa) hacia una traducción de menor eficiencia de ARN mensajeros más largos.
Bear dijo que no sabe cuáles son las perspectivas del Glyx-13 como fármaco clínico, pero señaló que hay algunos fármacos en desarrollo clínico que se dirigen específicamente a la subunidad 2B de los receptores NMDA.