MADRID, 10 Ago. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han desarrollado el mayor y más completo mapa molecular hasta la fecha del subtipo de cáncer de pulmón carcinoma de células escamosas de pulmón. Su trabajo reúne datos proteómicos, transcriptómicos y genómicos en una visión proteogenómica detallada que ha revelado posibles nuevas dianas farmacológicas, vías de regulación inmunitaria que podrían ayudar al cáncer a evadir las inmunoterapias e incluso un nuevo subtipo molecular, según publican en la revista 'Cell'.
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte asociada al cáncer en todo el mundo. Los pacientes con adenocarcinoma de pulmón se han beneficiado del desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos, pero la búsqueda de nuevas terapias eficaces el carcinoma de células escamosas de pulmón se ha quedado corta.
Para conocer mejor las bases biológicas del carcinoma escamoso de pulmón, un equipo dirigido por investigadores del Instituto Broad del MIT y de Harvard y del Consorcio de Análisis Clínico de Tumores (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, y colaboradores de la Facultad de Medicina de Baylor, ha elaborado el mayor y más completo mapa molecular hasta la fecha del carcinoma escamoso de pulmón.
El análisis de estos datos ha revelado posibles nuevas dianas farmacológicas, vías de regulación inmunitaria que podrían ayudar al cáncer a evadir las inmunoterapias e incluso un nuevo subtipo molecular de carcinoma de células escamosas de pulmón.
"Los pacientes con cáncer de células escamosas de pulmón tienen opciones terapéuticas muy limitadas, e incluso un modesto éxito en la comprensión de esta enfermedad podría marcar la diferencia en la vida de las personas", explica Shankha Satpathy, líder de grupo en el equipo de Proteómica del Instituto Broad, y co-primer autor junto con Karsten Krug y Pierre Jean Beltran, del Broad, y Sara Savage, del Baylor.
"Esperamos que la comunidad investigadora, desde los científicos básicos hasta los oncólogos en ejercicio, haga uso de este nuevo recurso para probar hipótesis, estimular nuevas investigaciones y abrir nuevas vías basadas en datos para el diseño de ensayos clínicos que, a largo plazo, podrían beneficiar a los pacientes", añade.
"Los datos proteómicos y de PTM nos ayudan a ver los efectos funcionales del genoma --explica Michael Gillette, jefe de grupo de Proteómica en el Broad, médico adjunto de medicina pulmonar y de cuidados intensivos en el Hospital General de Massachusetts--. Comprender qué niveles de proteínas se ven afectados por las alteraciones del número de copias y cómo las mutaciones afectan a la expresión de las proteínas y a la actividad de las vías, proporciona una visión más profunda de la biología del cáncer".
"A menudo, estos conocimientos apuntan a opciones terapéuticas inexploradas o a subpoblaciones específicas que podrían beneficiarse de tratamientos concretos --añade--. Esto es especialmente importante con una enfermedad como el carcinoma de células escamosas de pulmón, en la que han fracasado tantos ensayos clínicos".
Aunque la inmunoterapia representa el mayor avance en la terapia del adenocarcinoma de pulmón en décadas, los resultados de los pacientes están por detrás de los observados con el adenocarcinoma de pulmón y sólo una minoría de los pacientes presenta respuestas a largo plazo.
Basándose en sus datos proteogenómicos, el equipo presentó una imagen detallada del panorama inmunológico del carcinoma de células escamosas de pulmón, destacando varias vías de regulación inmunológica que podrían servir como puntos objetivo.
En particular, su análisis puso de relieve un subconjunto de tumores que presentan marcadores asociados a la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (como los bloqueadores de PD-1/PD-L1) y a la evasión inmunitaria, lo que proporciona algunas pistas sobre por qué los resultados de la inmunoterapia son tan desiguales en los pacientes.
"Un conocimiento más profundo del paisaje inmunológico de los tumores de carcinoma de células escamosas de pulmón podría conducir eventualmente a inmunoterapias más eficaces y a marcadores para la estratificación de los pacientes", subraya Bing Zhang, profesor del Centro de Mama Lester y Sue Smith y del Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor.
La ubiquitlación es un proceso por el que la célula marca las proteínas con otra pequeña proteína llamada ubiquitina (o sus parientes bioquímicos) para destinarlas a su destrucción. Si bien este proceso es importante en el funcionamiento normal, cuando está desregulado puede contribuir o provocar enfermedades.
El equipo del Broad desarrolló previamente UbiFast, una tecnología que permite el análisis a gran escala y de alto rendimiento de la ubiquitylación en muestras de tejido de pacientes. Aplicado al carcinoma de células escamosas de pulmón, reveló una compleja regulación de las vías metabólicas, como la glucólisis y el estrés oxidativo, impulsada por la diafonía molecular basada en la ubiquitilación (o modificaciones similares a la ubiquitina) y otras dos formas de modificación de las proteínas, la fosforilación (que cambia la actividad enzimática o catalítica de una proteína) y la acetilación (que puede afectar a la estructura, actividad, localización y estabilidad de una proteína).
Los esfuerzos anteriores han identificado cuatro subtipos moleculares de carcinoma de células escamosas de pulmón utilizando la genómica, correspondientes a distintos tipos de células y procesos. Con su perspectiva proteómica, el equipo de investigación no sólo ha logrado un conocimiento más profundo de las señales inmunológicas, metabólicas y proliferativas asociadas a estos subtipos, sino que también ha descubierto un nuevo subtipo de transición epitelial a mesenquimal.
Las células de este nuevo tipo, señalaron, pueden tener un mayor potencial de metástasis, pero también presentan vías moleculares activas impulsadas por quinasas que podrían ser objeto de tratamiento.
"Esto es notable porque los tumores carcinoma de células escamosas de pulmón generalmente carecen de los tipos de alteraciones de quinasa presentes en adenocarcinoma de pulmón que han sido la base para el desarrollo de un amplio espectro de inhibidores terapéuticos", apunta Ana Robles, directora del programa en la Oficina de Investigación de Proteómica Clínica del Cáncer del NCI.
Los colaboradores del estudio realizaron su trabajo bajo los auspicios del CPTAC, un esfuerzo multidisciplinar y multiinstitucional patrocinado por el NCI para acelerar la comprensión de las bases moleculares del cáncer mediante la aplicación de análisis proteogenómicos a gran escala.
Este trabajo se basa en estudios anteriores del CPTAC y del Consorcio Internacional de Proteogenómica del Cáncer sobre adenocarcinoma de pulmón y todos los conjuntos de datos generados por el CPTAC están a disposición de la comunidad investigadora como un recurso público único que proporciona una base excepcional para guiar la investigación futura y apoyar el desarrollo de modalidades terapéuticas en el carcinoma de células escamosas de pulmón y otros cánceres.
"Estudios como el nuestro y otros de la red del CPTAC y de otros lugares están demostrando cada vez más la importancia de realizar análisis multiómicos e integradores de los tumores con el fin de proporcionar una comprensión más detallada y matizada del cáncer --resalta Steven Carr, director senior de Proteómica en el Broad--. Estos estudios ya han revelado nuevas dianas no reconocidas anteriormente para la intervención terapéutica".
