MADRID 23 Feb. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo trabajo realizado por investigadores estaodunidenses, publicado en la revista 'Stem Cell Reports', describe como se puede utilizar un sistema organoide avanzado del corazón humano para modelar el desarrollo del corazón embrionario en condiciones similares a las de la diabetes pregestacional.
Tal y como describen los investigadores, los organoides recapitulan las características de la cardiopatía congénita inducida por diabetes pregestacional que se encuentran en ratones y humanos. Los hallazgos también mostraron que el estrés del retículo endoplásmico (RE) y el desequilibrio de lípidos son factores críticos que contribuyen a estos trastornos, que podrían mejorarse con la exposición a omega-3.
"La nueva tecnología organoide basada en células madre empleada permitirá estudios fisiológicamente relevantes en humanos, lo que nos permitirá evitar los modelos animales y obtener más información sobre los mecanismos relevantes de la enfermedad, acelerando el descubrimiento de fármacos y la traducción médica", dice el autor principal del estudio, Aitor Aguirre, de la Universidad Estatal de Michigan (Estados Unidos).
En el nuevo estudio, Aguirre y su equipo utilizaron un modelo organoide cardíaco avanzado derivado de células madre pluripotentes humanas. Este modelo recapitula el desarrollo del corazón humano durante el primer trimestre, incluidos pasos críticos como la formación de cámaras, la vascularización, la organización del tejido cardíaco y los tipos de células cardíacas relevantes.
Para modelar específicamente los efectos de la diabetes pregestacional, los investigadores modificaron las condiciones de cultivo para reflejar con precisión los niveles fisiológicos de glucosa e insulina informados en las pacientes.
Los organoides cardíacos de diabetes pregestacional (PGDHO) resultantes desarrollaron características observadas en estudios previos en ratones y humanos. Por ejemplo, los organoides del corazón humano diabético eran más grandes, lo que sugería signos de hipertrofia cardíaca, una primera característica de la diabetes pregestacional materna. Esta observación se confirmó mediante el estudio del tamaño de los cardiomiocitos.
Los PGDHO también mostraron arritmias y una reducción en la frecuencia de los latidos, que se ha observado en ratas neonatales de madres diabéticas. Además, el análisis transcriptómico unicelular de PGDHO reveló una reducción en el número de cardiomiocitos, una expansión significativa del tejido en la superficie externa del corazón y la ausencia de una vasculatura bien desarrollada en las primeras etapas del desarrollo. Los PGDHO también mostraron una mayor acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que revela un aumento del estrés oxidativo y la inflamación mitocondrial, también características distintivas de las afecciones cardíacas embrionarias diabéticas.
Una porción significativa de ROS estaba localizada en el RE y podría estar perjudicando su función, lo que lleva a una condición conocida como estrés del RE. Además, los PGDHO revelaron un claro desequilibrio en los ácidos grasos de cadena muy larga, que afecta particularmente a los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, que se sintetizan principalmente en el RE. En conjunto, estos resultados apuntan a un importante desequilibrio lipídico inducido por ER en los PGDHO. Este desequilibrio está relacionado con la degradación del ácido graso desaturasa 2 (FADS2), una enzima clave de biosíntesis de lípidos presente en el ER, por la vía de desintegración del ARNm dependiente de IRE1 (RIDD), que se ha implicado en varias otras afecciones cardíacas.
En un intento por remediar los efectos del estrés del ER, los investigadores probaron varios compuestos potencialmente terapéuticos en PGDHO. Una mezcla de ácidos grasos omega-3 mejoró las características de la diabetes, mientras que apuntar a la enzima 1 que requiere inositol (IRE1) redujo la hipertrofia de los cardiomiocitos. Todos los compuestos también restauraron los niveles de FADS2.
