MADRID 28 Oct. (EUROPA PRESS) -

Los investigadores del laboratorio de Michael Sigal en el Centro Max Delbrück y en la Charité - Universitätsmedizin de Berlín (Alemania) han dilucidado el papel del gen p53 en la colitis ulcerosa. El estudio, publicado en 'Science Advances', sugiere un posible nuevo objetivo farmacológico para detener la progresión de la enfermedad hacia el cáncer.

El equipo de investigadores estuvo dirigido por Kimberly Hartl, estudiante de posgrado del Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín del Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB) y de la Charité - Universitätsmedizin. "En pacientes con colitis ulcerosa que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer, podríamos atacar las células aberrantes y deshacernos de ellas de manera temprana, antes de que se presente el cáncer", agrega el profesor Michael Sigal, líder del grupo de barrera gastrointestinal, laboratorio de regeneración y carcinogénesis en MDC-BIMSB, jefe de gastroenterología luminal en Charité y autor principal del artículo.

La colitis ulcerosa afecta el intestino grueso, en particular las zonas llamadas "criptas", glándulas tubulares que se encuentran dentro del tejido epitelial que recubre el intestino. Las criptas contienen células madre y otros tipos de células que mantienen la salud y el funcionamiento normal del colon, como la absorción de nutrientes o la secreción de moco.

Cuando el colon sufre una lesión, las células de las criptas epiteliales entran en un "modo de reparación" y comienzan a proliferar rápidamente para reparar la lesión. Sin embargo, en pacientes con colitis ulcerosa y cánceres de colon relacionados con la colitis ulcerosa, estas células se quedan estancadas en el modo de reparación, lo que los científicos denominan "estado celular regenerativo". Como resultado, hay muy pocas células maduras y, en consecuencia, el colon tiene dificultades para funcionar con normalidad, lo que desencadena aún más la proliferación de células madre en un ciclo de retroalimentación tóxica.

En el estudio actual, Hartl descubrió que este mecanismo de reparación defectuoso está vinculado a un gen p53 no funcional, que desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular y en la reparación del ADN. "Si no hay p53, las células permanecen en un estado proliferativo", explica Sigal.

Las pruebas existentes para detectar lesiones precancerosas en pacientes con colitis ulcerosa, como las colonoscopias, pueden identificar lesiones visibles que a veces no son fáciles de eliminar, afirma Sigal. Este estudio podría ser un primer paso en el desarrollo de herramientas moleculares para una prueba diagnóstica menos invasiva que permitiría a los médicos identificar las células aberrantes mucho antes, incluso antes de que se produzcan alteraciones visibles, añade.

Para estudiar el proceso de reparación, los investigadores desarrollaron un modelo tridimensional de organoide -un mini órgano- del colon desarrollado a partir de células madre de ratón. Junto con especialistas en secuenciación de ADN y ARN, así como en tecnología proteómica y metabolómica del Centro Max Delbrück, descubrieron que las células de los organoides que carecen de p53 se quedan estancadas en el estado regenerativo. Por tanto, las células metabolizan la glucosa más rápidamente a través del proceso de glucólisis. Por el contrario, cuando p53 está activo, disminuye el metabolismo de la glucosa y envía señales a las células para que vuelvan a un estado saludable.

Los científicos trataron los organoides con compuestos que interfieren con la glucólisis para comprobar si podían actuar sobre estas células altamente proliferativas. Descubrieron que las células que carecían del gen p53 eran más vulnerables a este tratamiento que las células normales. "Con los organoides, podemos identificar agentes muy específicos que pueden actuar sobre vías metabólicas y orientarnos hacia terapias potencialmente nuevas para actuar selectivamente sobre las células mutadas", añade Hartl.

El siguiente paso es trasladar estos hallazgos al entorno humano. Los investigadores también están estudiando ahora el proceso de reparación con más detalle con el objetivo de desarrollar métodos más sencillos para identificar células con genes p53 defectuosos en el tejido del colon.

"Una vez que tengamos un método simple para identificar estas células individuales en los tejidos del colon, podríamos realizar estudios clínicos para matarlas selectivamente y luego analizar si esto está asociado con un menor riesgo de desarrollar cáncer", finaliza Sigal.