MADRID 29 Nov. (EUROPA PRESS) -
Una investigación de Richard Young, miembro del Instituto Whitehead (Estados Unidos) y su equipo, publicada en la revista 'Cell', revela que muchas enfermedades crónicas tienen un denominador común que podría estar impulsando su disfunción: la movilidad reducida de las proteínas.
Esto significa que aproximadamente la mitad de todas las proteínas activas en las células ralentizan su movimiento cuando las células se encuentran en un estado de enfermedad crónica, lo que reduce las funciones de las proteínas. Los hallazgos de los investigadores sugieren que la movilidad de las proteínas puede ser un eje de la disminución de la función celular en las enfermedades crónicas, lo que la convierte en un objetivo terapéutico prometedor.
En este artículo, Young y su equipo, entre ellos la investigadora postdoctoral Alessandra Dall'Agnese, los estudiantes de posgrado Shannon Moreno y Ming Zheng, y el científico investigador Tong Ihn Lee, describen su descubrimiento de este defecto de movilidad común, al que llaman proteoletargia; explican qué causa el defecto y cómo conduce a la disfunción en las células; y proponen una nueva hipótesis terapéutica para tratar enfermedades crónicas.
"Estoy entusiasmada por lo que este trabajo podría significar para los pacientes. Mi esperanza es que esto conduzca a una nueva clase de medicamentos que restablezcan la movilidad de las proteínas, lo que podría ayudar a personas con muchas enfermedades diferentes que tienen este mecanismo como denominador común", afirma Dall'Agnese. Este trabajo fue un esfuerzo colaborativo e interdisciplinario que reunió a biólogos, físicos, químicos, informáticos y científicos médicos.
Para analizar esta cuestión , los investigadores tuvieron que determinar qué estaba causando que las proteínas se ralentizaran. Sospecharon que el defecto tenía que ver con un aumento en el nivel de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células, moléculas que son muy propensas a interferir con otras moléculas y sus reacciones químicas. Muchos tipos de desencadenantes asociados con enfermedades crónicas, como niveles más altos de azúcar o grasa, ciertas toxinas y señales inflamatorias, conducen a un aumento de ROS, también conocido como aumento del estrés oxidativo.
De esta forma, los investigadores midieron la movilidad de las proteínas nuevamente, en células que tenían altos niveles de ROS y que no estaban en un estado de enfermedad, y observaron defectos de movilidad comparables, lo que sugiere que el estrés oxidativo era el culpable del defecto de movilidad de las proteínas.
La última parte del rompecabezas era por qué algunas proteínas, pero no todas, se ralentizan en presencia de ROS. SRSF2 fue la única de las proteínas que no se vio afectada en los experimentos, y tenía una clara diferencia con las demás: su superficie no contenía ninguna cisteína, un aminoácido fundamental de muchas proteínas. Las cisteínas son especialmente susceptibles a la interferencia de ROS porque hacen que se unan a otras cisteínas. Cuando esta unión se produce entre dos moléculas de proteína, las ralentiza porque las dos proteínas no pueden moverse a través de la célula tan rápido como cualquiera de las proteínas solas.
Young y sus colegas realizaron varios experimentos para confirmar que la disminución de la movilidad de las proteínas, de hecho, disminuye la función de una proteína. Por ejemplo, descubrieron que cuando un receptor de insulina experimenta una disminución de la movilidad, actúa de forma menos eficiente sobre IRS1, una molécula a la que normalmente añade un grupo fosfato.
El descubrimiento de que la disminución de la movilidad de las proteínas en presencia de estrés oxidativo podría ser la causa de muchos de los síntomas de las enfermedades crónicas ofrece oportunidades para desarrollar terapias para recuperar la movilidad de las proteínas. En el curso de sus experimentos, los investigadores trataron las células con un fármaco antioxidante (algo que reduce las ROS) llamado N-acetil cisteína y observaron que esto restablecía parcialmente la movilidad de las proteínas.
Actualmente, los investigadores están realizando una serie de seguimientos de este trabajo, incluida la búsqueda de medicamentos que reduzcan de forma segura y eficiente las ROS y restablezcan la movilidad de las proteínas. Desarrollaron un ensayo que se puede utilizar para evaluar si los medicamentos restauran la movilidad de las proteínas comparando el efecto de cada medicamento en un biomarcador simple con cisteínas de superficie con uno sin ellas. También están estudiando otras enfermedades que pueden implicar la movilidad de las proteínas y están explorando el papel de la movilidad reducida de las proteínas en el envejecimiento.
"La compleja biología de las enfermedades crónicas ha dificultado la formulación de hipótesis terapéuticas eficaces. El descubrimiento de que diversos estímulos asociados a enfermedades inducen una característica común, la proteoletargia, y que esta característica podría contribuir a gran parte de la desregulación que observamos en las enfermedades crónicas es algo que espero que suponga un verdadero cambio de paradigma para el desarrollo de fármacos que funcionen en todo el espectro de enfermedades crónicas", destaca Young, que también es profesor de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) de Estados Unidos.
