MADRID 8 Ene. (EUROPA PRESS) -
En una evaluación exhaustiva de la PD-1 que incluyó nuevos análisis bioquímicos, modelos animales y una nueva hoja de ruta evolutiva que rastrea la PD-1 millones de años atrás, científicos de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) y sus colegas de la Academia China de Ciencias (China) han descubierto que la PD-1 en ratones es significativamente más débil que la versión humana.
El estudio, dirigido por el científico asistente del proyecto Takeya Masubuchi y publicado en en la revista 'Science Immunology', reveló varias características del PD-1 previamente desconocidas, incluido un "motivo" (una secuencia específica de aminoácidos) que es muy diferente en roedores y humanos.
"Nuestro trabajo revela características inesperadas específicas de la especie PD-1 con implicaciones para el desarrollo de mejores modelos preclínicos para PD-1", comenta el profesor asociado Enfu Hui de la Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, y autor principal del artículo. "Encontramos un motivo en PD-1 que está presente en la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, pero que sorprendentemente falta en los roedores, lo que hace que el PD-1 de los roedores sea excepcionalmente más débil".
Cabe recordar que desde su descubrimiento en la década de 1990, la "proteína de muerte celular programada 1", o PD-1, ha sido considerada como un objetivo principal en los tratamientos contra el cáncer. Un receptor de "punto de control" que a menudo reside en la superficie de las células del sistema inmunológico, la molécula PD-1 funciona como una especie de interruptor de apagado que evita que las células inmunes ataquen a otras células.
"Aunque muchas proteínas de ratones y humanos tienen secuencias similares, los receptores del sistema inmunitario suelen mostrar mayores diferencias", puntualiza Masubuchi. "Nuestro estudio demuestra que estas diferencias de secuencia pueden dar lugar a variaciones funcionales de los receptores de puntos de control inmunitario en distintas especies".
Para profundizar en su análisis, los investigadores probaron el impacto de la humanización de PD-1 en ratones (reemplazando el PD-1 de ratón por la versión humana) a través del laboratorio del coautor principal, el profesor Jack Bui, en el Departamento de Patología. Descubrieron que la humanización de PD-1 alteraba la capacidad de las células inmunitarias (células T) para combatir los tumores.
"Este estudio demuestra que, a medida que la ciencia avanza, necesitamos tener una comprensión rigurosa de los sistemas modelo que utilizamos para desarrollar medicamentos y fármacos", agrega Bui. "El descubrimiento de que los roedores podrían ser casos atípicos en términos de actividad de PD-1 nos obliga a repensar cómo administrar medicamentos a las personas. Si hemos estado probando medicamentos en roedores y realmente son casos atípicos, es posible que necesitemos mejores sistemas modelo".
Para rastrear las diferencias entre el PD-1 de los humanos y los roedores a lo largo del tiempo, los investigadores colaboraron con el coautor principal, el profesor Zhengting Zou, y sus colegas de la Academia China de Ciencias. Descubrieron evidencia de una importante caída en la actividad del PD-1 ancestral de los roedores hace unos 66 millones de años después del evento de extinción masiva del Cretácico-Paleógeno (K-Pg), que exterminó a los dinosaurios (no aviares). El análisis mostró que el PD-1 de los roedores es excepcionalmente débil entre todos los vertebrados. El debilitamiento puede atribuirse a adaptaciones ecológicas especiales para escapar de los efectos de patógenos específicos de los roedores.
"Los ancestros roedores sobrevivieron al evento de extinción, pero sus actividades de receptores inmunes o su paisaje podrían haberse alterado como consecuencia de la adaptación a nuevos desafíos ambientales", apostilla Hui.
Estudios futuros evaluarán el impacto de PD-1 en la actividad antitumoral de las células T en un contexto humanizado en varios tipos de tumores.
