MADRID, 9 Dic. (EUROPA PRESS) -
Una investigación ha descubierto que las proteínas mal plegadas en las células hepáticas contribuyen al desarrollo del cáncer de hígado, arrojando nueva luz sobre los misteriosos orígenes de una de las enfermedades más mortíferas del mundo. Los hallazgos, publicados en la revista 'Molecular Therapy', también podrían ayudar a mejorar la seguridad de ciertas terapias génicas para la hemofilia.
"El cáncer de hígado tarda muchos años en desarrollarse, pero es una de las causas de muerte por cáncer de más rápido crecimiento en Estados Unidos --afirma dirigida por el doctor Randal J. Kaufman, profesor de Sanford Burnham Prebys, en Estados Unidos--. Todavía hay mucho misterio sobre las causas del desarrollo del cáncer de hígado, y nuestros hallazgos demuestran por primera vez que las proteínas mal plegadas en las células hepáticas desempeñan un papel clave. Este efecto debe tenerse en cuenta a la hora de desarrollar terapias que ayuden al hígado a producir proteínas, como las de la hemofilia A", añade.
La hemofilia A es un trastorno hemorrágico causado por la deficiencia de una proteína coagulante llamada factor VIII (FVIII), mientras la hemofilia B presenta síntomas similares, pero es mucho más rara y está causada por una deficiencia proteica diferente. Si no se tratan, ambas formas de la enfermedad pueden ser mortales.
"Hace años, la única forma de tratar la hemofilia era con proteínas aisladas de la sangre humana, lo que conllevaba muchos riesgos para los pacientes --explica el doctor Zhouji Chen, profesor asociado de investigación que trabaja con Kaufman--. Afortunadamente, esto ya no es así, pero aún nos queda mucho camino por recorrer para que el tratamiento de esta enfermedad sea seguro, eficaz y económico para todo el mundo".
El factor VIII lo fabrican normalmente las células endoteliales del hígado. La terapia de sustitución proteínica es actualmente el tratamiento estándar para la hemofilia A, que consiste en administrar a los pacientes FVIII producido en el laboratorio con células de mamífero cultivadas. Aunque este método es eficaz, también es caro y poco eficiente y, lo que es más importante, este enfoque no cura la enfermedad, por lo que los pacientes deben seguir recibiendo tratamientos durante toda su vida.
La terapia génica evita algunos de los escollos de los tratamientos estándar de la hemofilia ayudando a los hepatocitos, el tipo celular predominante del hígado, a fabricar sus propias proteínas coagulantes de la sangre. Este método se está estudiando actualmente en ensayos clínicos y acaba de ser aprobado por la FDA para la hemofilia B, mientras a terapia génica para la hemofilia A ha ecibido la aprobación condicional de la Unión Europea a principios de este año.
Sin embargo, la terapia génica para la hemofilia A tiene un inconveniente importante: la versión del FVIII producida mediante terapia génica no suele plegarse en la forma correcta, lo que la hace inútil y peligrosa.
"Cuando las proteínas mal plegadas se acumulan, las células se ven sometidas a una gran tensión, lo que está en el origen de muchas enfermedades, incluido el cáncer --explica Kaufman--. La terapia génica para la hemofilia podría transformar la forma en que atendemos a las personas con esta enfermedad, pero hay que tener en cuenta los efectos del mal plegamiento de las proteínas en los hepatocitos para garantizar la seguridad y la durabilidad de estos tratamientos a lo largo del tiempo".
Para averiguar si el mal plegamiento del FVIII en los hepatocitos puede desencadenar cáncer de hígado, los investigadores ayudaron a dos grupos de ratones a producir versiones del FVIII que se plegaban mal a diferentes velocidades. Además, alimentaron a los ratones con una dieta rica en grasas para acelerar el desarrollo de tumores hepáticos. Esto era importante porque el estrés hepático crónico suele ser un precursor del cáncer de hígado.
Al final del estudio, todos los ratones que tenían la proteína más mal plegada habían desarrollado cáncer de hígado, frente a sólo el 58% de los del otro grupo. "Vimos una relación directa entre la cantidad de FVIII mal plegado y el desarrollo de cáncer de hígado", añade Chen.
Los resultados sugieren que la terapia génica para la hemofilia podría aumentar el riesgo de ciertos pacientes de desarrollar cáncer de hígado a lo largo de muchos años de tratamiento. También sugieren que este riesgo podría reducirse controlando de cerca a los pacientes que reciben estos tratamientos y desarrollando variantes del FVIII que se plieguen mejor y puedan utilizarse para aplicaciones de terapia génica.
"Este estudio puede tener implicaciones generales de gran alcance, más allá de la terapia génica de la hemofilia --afirma el doctor Glenn Pierce, miembro de la Federación Mundial de Hemofilia y de la Fundación Nacional de Hemofilia y coautor de un comentario sobre el estudio de Kaufman en la misma edición de 'Molecular Therapy'--. Los resultados sugieren que la expresión hepática de proteínas que se pliegan mal e inducen así estrés celular, seguida de un segundo insulto en el hígado, como una dieta rica en grasas, puede predisponer a la malignidad".
