MADRID, 18 Ago. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación ha revelado el papel que desempeña una variante genética asociada a la enfermedad de Alzheimer, la APOE4, en la protección contra el glaucoma. En el nuevo estudio, publicado en 'Immunity', los investigadores también utilizaron un tratamiento farmacológico para prevenir con éxito la destrucción de neuronas en los ojos de ratones con glaucoma, dirigiéndose a la vía de señalización de la APOE.
En concreto, los científicos del Mass Eye and Ear y del Brigham and Women's Hospital, hospitales miembros del Mass General Brigham, en Estados Unidos, demostraron que la variante del gen APOE4, que aumenta el riesgo de padecer Alzheimer pero disminuye el riesgo de glaucoma en humanos, bloquea una cascada de la enfermedad que conduce a la destrucción de las células ganglionares de la retina en el glaucoma.
Además, demostraron en otros modelos de ratón que la muerte de las células ganglionares de la retina -la causa de la pérdida de visión en el glaucoma- puede prevenirse mediante el uso de medicamentos para inhibir una molécula llamada Galectina-3, que está regulada por el gen APOE. Según los autores, estos resultados ponen de relieve el papel fundamental de la APOE en el glaucoma y sugieren que los inhibidores de la Galectina-3 son prometedores como tratamiento del glaucoma.
"Nuestra investigación proporciona una mayor comprensión de la vía genética que conduce a la ceguera irreversible en el glaucoma y, lo que es más importante, apunta a un posible tratamiento para abordar la causa fundamental de la pérdida de visión", explica la autora principal del estudio, la doctora Milica Margeta, especialista en glaucoma y científica del Mass Eye and Ear, y profesora adjunta de oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard.
"Este estudio demuestra que la cascada de la enfermedad mediada por la APOE es claramente perjudicial en el glaucoma, y que cuando se interfiere en ella genética o farmacológicamente, se puede realmente detener la enfermedad", destaca.
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera y se calcula que afecta a unos 80 millones de personas en todo el mundo. A pesar de lo común que es se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes que conducen a la pérdida de las células ganglionares de la retina, lo que finalmente provoca la pérdida de visión.
En consecuencia, no existe ningún tratamiento que promueva directamente la supervivencia de estas células; los tratamientos actuales, incluidos los medicamentos, las terapias con láser y las cirugías, están dirigidos a reducir la presión ocular, el único factor de riesgo modificable del glaucoma. Sin embargo, la enfermedad suele progresar a pesar de estas intervenciones y puede provocar una ceguera total.
Los científicos sospechan que el glaucoma puede ser el resultado de un proceso inflamatorio microscópico en los ojos. Estudios anteriores realizados por este equipo de investigación y otros, demostraron que este proceso inflamatorio se produce en el nervio óptico de los pacientes con glaucoma, como indica la presencia de microglía activada, que son células que actúan como respondedores inmunitarios de primera línea en el ojo y el cerebro.
La microglía puede ser beneficiosa en los tejidos sanos pero en las enfermedades oculares y en las afecciones neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, la microglía puede producir moléculas tóxicas, destruir neuronas vivas y hacer que las células vecinas se vuelvan inflamatorias.
Un estudio seminal de 2017 dirigido por el investigador principal de la investigación, Oleg Butovsky, del Departamento de Neurología del Hospital Brigham and Women's, encontró que en las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM), la microglía cambia a un fenotipo neurodegenerativo microglial (MGnD), que está mediado por el gen APOE (Apolipoproteína E).
En la investigación neurológica está bien establecido que una variante de este gen, denominada APOE4, está vinculada a un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Curiosamente, un estudio anterior dirigido por la doctora Margeta descubrió que el APOE4 está asociado a un menor riesgo de desarrollar glaucoma, pero no se sabía por qué.
El nuevo estudio dirigido por los doctores Margeta y Butovsky arroja luz sobre este mecanismo. Utilizaron la secuenciación del ARN para observar de forma imparcial qué genes se activaban y desactivaban en la microglía en diferentes modelos de ratón con glaucoma. Identificaron una cascada de la enfermedad en la que la APOE controla la transición de la microglía de célula sana a célula neurodegenerativa tóxica mediante la regulación de otra molécula llamada Galectina-3.
Cuando intentaron inducir el glaucoma en un ratón con la variante APOE4, descubrieron que, a pesar de la esperada presión ocular elevada, la microglía era incapaz de activar esta cascada tóxica y no producía Galectina-3, permaneciendo en cambio en un estado homeostático con preservación de las células ganglionares de la retina.
También analizaron muestras de tejido ocular humano proporcionadas por el Centro Médico de la Universidad de Duke y confirmaron que la Galectina-3 estaba aumentada en la retina de los pacientes con glaucoma con la variante común APOE3, pero era casi indetectable en los pacientes con la variante APOE4.
"Este fue un hallazgo sorprendente y nos llevó a probar si una intervención farmacológica podría bloquear la Galectina-3, lo que potencialmente podría tratar el glaucoma", explica el autor principal del estudio, el doctorButovsky, que también es profesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard.
Descubrieron que la inyección de inhibidores de Galactina-3 bloqueaba la cascada de la enfermedad en ratones con glaucoma, y que las células ganglionares de la retina estaban protegidas a pesar de la elevada presión ocular.
"Nuestros hallazgos proporcionan una explicación de por qué APOE4 se asocia a un menor riesgo de glaucoma y muestran que la vía de señalización de APOE es una diana prometedora para los tratamientos neuroprotectores de esta enfermedad cegadora. Sin embargo, aún no se ha abordado por qué el mismo alelo es deletéreo en la enfermedad de Alzheimer pero protector en las enfermedades neurodegenerativas oculares", señala Butovsky.
Este estudio es el primero que examina el papel de la Galectina-3 en el desarrollo del glaucoma y demuestra el valor de inhibir esta molécula para prevenir la muerte de las células ganglionares de la retina.
Los futuros estudios de este equipo de investigación examinarán más detenidamente los inhibidores de la galectina 3 como tratamiento del glaucoma, probándolos en otros modelos animales y estudiando enfoques menos invasivos de la administración del inhibidor, como la administración oral o en un gel de liberación lenta.
En los estudios en curso también se están examinando muestras de fluido ocular y suero recogidas de pacientes durante la cirugía de glaucoma para comprender mejor la población de pacientes en la que la inhibición de la Galectina-3 sería un enfoque terapéutico potencial.
"El glaucoma sigue siendo una enfermedad que ciega a millones de personas en todo el mundo, y estos emocionantes hallazgos de los doctores Margeta y Butovsky y su equipo permiten conocer el papel de las variantes genéticas y la promesa de que se traduzcan en un tratamiento para los pacientes", destaca la doctora Joan W. Miller, jefa de Oftalmología del Mass Eye and Ear, del Hospital General de Massachusetts y del Hospital Brigham and Women's, y catedrática de Oftalmología y profesora David Glendenning Cogan de la Facultad de Medicina de Harvard.
