MADRID, 25 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto Salk, en colaboración con los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos, han descubierto los mecanismos moleculares por los que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se hace resistente al dolutegravir, uno de los fármacos antivirales más eficaces y utilizados clínicamente para tratar el VIH.
El nuevo estudio, publicado en la revista 'Science Advances', revela cómo los cambios en las estructuras tridimensionales de la integrasa, una proteína del VIH, pueden conducir a la resistencia al dolutegravir y cómo otros compuestos pueden ser capaces de superar esta resistencia.
"Con el VIH, hay que pensar dos pasos por delante del virus --afirma el profesor asociado del Salk Dmitry Lyumkis, coautor principal y titular de la Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst--. Ahora hemos determinado cómo el virus podría seguir evolucionando contra fármacos como el dolutegravir, lo que es importante tener en cuenta para el desarrollo de futuras terapias".
La infección por VIH depende de la capacidad del virus para pegar su propio material genético en los genomas de las células humanas, secuestrando esencialmente las células para convertirlas en fábricas productoras de virus. El dolutegravir y otros fármacos afines actúan bloqueando la integrasa, una proteína esencial para que el virus pueda integrar su propio ADN en el genoma del huésped. Sin la integrasa en funcionamiento, el VIH no puede infectar eficazmente las células humanas. Sin embargo, el VIH es un virus que muta rápidamente y cada vez hay más cepas resistentes al dolutegravir.
En el pasado, el laboratorio de Lyumkis descubrió la estructura tridimensional de la proteína integrasa unida al ADN, así como el modo exacto en que fármacos como el dolutegravir se unen a la integrasa y la bloquean. Pero los investigadores no estaban seguros de cómo cambiaba la estructura de la integrasa cuando el virus dejaba de responder al fármaco.
En el nuevo estudio, Lyumkis y sus colaboradores de los Institutos Nacionales de Salud crearon versiones de la proteína integrasa con mutaciones conocidas que hacen que el VIH sea resistente al dolutegravir. A continuación, determinaron la estructura de cada integrasa mutante, revelando por qué el dolutegravir ya no podía unirse y bloquear cada versión de la proteína. Los científicos también evaluaron la "aptitud" del virus (su capacidad para producir descendientes infecciosos) y la actividad de la enzima para comprender mejor qué provoca la resistencia a los fármacos en los pacientes.
"Nos sorprendió bastante la magnitud de la resistencia que presentaban estas variantes de la integrasa --recuerda Lyumkis--. La capacidad de funcionamiento del dolutegravir estaba completamente comprometida".
Los investigadores también probaron la eficacia de un fármaco experimental contra el VIH, el 4d, para bloquear la función de las proteínas integrasa resistentes al dolutegravir. El 4d fue desarrollado por los colaboradores de Lyumkis en los NIH como fármaco de nueva generación dirigido contra la integrasa y actualmente se encuentra en fase de ensayos preclínicos con animales.
En todas las variantes, descubrieron que el 4d seguía bloqueando con potencia la capacidad del VIH para integrar sus genes en células humanas. Esto sugiere que el 4d o las variantes de este compuesto podrían utilizarse eficazmente para tratar el virus en pacientes que han desarrollado resistencia al dolutegravir.
Los datos estructurales sobre la forma en que el 4d se une a las proteínas integrasa resistentes al dolutegravir también insinuaron cómo los nuevos fármacos podrían superar la resistencia a los medicamentos.
"En realidad, el 4d es sólo un ejemplo de cómo combatir la resistencia a los fármacos, pero nos proporciona algunos principios básicos de los que podemos aprender para diseñar otras terapéuticas --apunta el coautor principal Robert Craigie, del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud--. La forma en que una sección de la molécula 4d se apila como una lámina plana sobre una sección del ensamblaje proteína-ADN de la integrasa podría reproducirse en otros compuestos".
A continuación, los científicos estudiarán cómo evolucionan las variantes de la integrasa -incluidas las que aún no se han observado en pacientes pero son posibles en el futuro- y cómo repercuten en la respuesta a los mejores fármacos utilizados clínicamente, así como en la capacidad del VIH para infectar a los seres humanos.
