Revelan nuevos niveles de detalle en la degradación de proteínas dirigida
MADRID 16 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo trabajo de investigadores de la Universidad de Dundee (Reino Unido) han revelado con el mayor detalle hasta el momento el funcionamiento de unas moléculas llamadas "degradadores de proteínas" que pueden emplearse para combatir enfermedades que hasta ahora se consideraban "incurables", incluidos el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, según publican en la revista 'Science Advances'.
Las moléculas degradadoras de proteínas están anunciando una revolución en el descubrimiento de fármacos: más de 50 medicamentos de este tipo se están probando actualmente en ensayos clínicos para pacientes con enfermedades para las que no existen otras opciones. El Centro de Degradación Dirigida de Proteínas (CeTPD) de la Universidad de Dundee es uno de los principales centros de investigación del mundo sobre cómo funcionan los degradadores de proteínas y cómo pueden utilizarse de forma más efectiva para una nueva generación de medicamentos.
Ahora los investigadores han revelado niveles de detalle y comprensión previamente invisibles de cómo funcionan los degradadores de proteínas, lo que a su vez permite un uso aún más específico de ellos a nivel molecular. La estudiante de doctorado Charlotte Crowe, junto con el doctor Mark Nakasone, científico postdoctoral sénior en CeTPD, utilizaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica (crio-EM), que permite a los científicos ver cómo las biomoléculas se mueven e interactúan entre sí.
Este método consiste en congelar las proteínas en un instante y utilizar un haz de electrones enfocado y una cámara de alta resolución para generar millones de imágenes en 2D de la proteína. Luego, utilizaron un software sofisticado y modelos de inteligencia artificial (IA) que les permitieron generar instantáneas en 3D de los fármacos degradadores en acción. Su última investigación se espera que constituya una contribución histórica a la investigación en el campo de los mecanismos de TPD y ubiquitina.
"Hemos alcanzado un nivel de detalle en el que podemos ver cómo funcionan estos degradadores de proteínas y cómo pueden utilizarse [para reclutar la proteína causante de la enfermedad] y apuntar al 'blanco', en términos moleculares", comenta Charlotte Crowe, quien llevó a cabo la investigación junto con un equipo más amplio de investigadores de Dundee.
"Las moléculas degradadoras de proteínas funcionan de una manera fundamentalmente diferente a la de los medicamentos convencionales. Sin embargo, hasta hace poco, los detalles exactos de cómo funciona este proceso a nivel molecular habían permanecido esquivos. Por otra parte, las proteínas suelen tener un tamaño de unos pocos nanómetros, es decir, una milmillonésima parte de un metro, o una millonésima parte del ancho de un cabello. Por eso, hasta ahora no había sido posible "verlas" en acción. Ahora hemos podido construir una imagen en movimiento de cómo sucede todo, lo que significa que podemos controlar el proceso de forma más específica y con un nivel de detalle increíble" da más detalles la experta.
Por su parte, el profesor Alessio Ciulli, director del CeTPD y uno de los líderes mundiales en el campo de la degradación dirigida de proteínas, plantea: "Se trata de un trabajo increíblemente apasionante que abre la posibilidad de desarrollar medicamentos dirigidos de forma aún más eficaz capaces de tratar finalmente algunas enfermedades que hasta ahora han sido demasiado difíciles de abordar".
Las proteínas son esenciales para que nuestras células funcionen correctamente, pero cuando éstas no funcionan correctamente pueden causar enfermedades.La degradación dirigida de proteínas implica redirigir los sistemas de reciclaje de proteínas en nuestras células para destruir las proteínas que causan enfermedades. Así, los degradadores de proteínas funcionan capturando la proteína causante de la enfermedad y adhiriendola como un pegamento a la maquinaria de reciclaje de proteínas celular, que luego marca la proteína como caducada para destruirla.
La etiqueta es una proteína pequeña llamada ubiquitina, que se dispara a la proteína causante de la enfermedad como si fuera una bala. Para que el proceso funcione de manera eficaz, la ubiquitina debe alcanzar los puntos correctos en la proteína objetivo para que quede marcada de manera efectiva. El nuevo trabajo del equipo de Dundee les permite ver cómo la bala da en el blanco.
Trabajando con una molécula degradadora de proteínas llamada MZ1, desarrollada en el laboratorio Ciulli en Dundee, y utilizando espectrometría de masas de alta tecnología, pudieron identificar exactamente dónde en la proteína objetivo se agregan las "etiquetas" vitales. El trabajo muestra cómo los fármacos degradadores retienen y posicionan las proteínas causantes de enfermedades, convirtiéndolas en buenos objetivos para recibir moléculas de ubiquitina (es decir, "ubiquitinables"), lo que luego conduce a su destrucción dentro de la célula.
La eficiencia y productividad de la degradación de proteínas depende de la capacidad de la molécula degradadora de adherirse firmemente a la proteína causante de la enfermedad y en una posición en la que pueda actuar con mayor eficacia. Esta última investigación da en el blanco y lo mantiene lo suficientemente firme como para que la molécula sea atacada con precisión.
El profesor Ciulli indica que este y otros artículos publicados recientemente estaban contribuyendo al rápido desarrollo de un campo apasionante de la ciencia y el descubrimiento de fármaco "Nuestro trabajo colectivo supone un gran avance en la comprensión que acelerará el desarrollo de nuevos fármacos para la TPD en el futuro", finaliza.