MADRID 9 Ene. (EUROPA PRESS) -

Un esfuerzo colaborativo entre Mount Sinai y Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Estados Unidos) ha arrojado luz sobre cómo los neurotransmisores monoamínicos como la serotonina, la dopamina y ahora la histamina ayudan a regular la fisiología y el comportamiento del cerebro a través de la unión química de estas monoaminas a las proteínas histonas, las proteínas centrales que empaquetan el ADN de nuestras células.

Al descubrir cómo estas modificaciones de las histonas influyen en el cerebro, el equipo ha identificado un nuevo mecanismo para controlar la expresión de genes circadianos y los ritmos conductuales. Los hallazgos del equipo, publicados en 'Nature' podrían eventualmente guiar el desarrollo de terapias dirigidas para afecciones que involucran alteraciones del ritmo circadiano, como el insomnio, la depresión, el trastorno bipolar y las enfermedades neurodegenerativas.

"Nuestros hallazgos enfatizan que el reloj interno del cerebro está influenciado por los neurotransmisores químicos monoaminérgicos de una manera que no se había apreciado previamente, de modo que las monoaminas pueden modificar directamente las histonas, que a su vez regulan los patrones de expresión genética circadiana del cerebro, la plasticidad neuronal y la actividad del sueño o la vigilia", cuenta el autor principal Ian Maze, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, profesor de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y director del Centro de Ingeniería del Epigenoma Neural en Mount Sinai.

"Este mecanismo innovador revela, por primera vez, cómo los eventos circadianos que estimulan la señalización de neurotransmisores (o viceversa) en el cerebro pueden ejercer efectos dinámicos en las neuronas al alterar directamente la estructura del ADN", agrega Yael David, bióloga química quien dirige el Laboratorio Yael David en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y coautora principal del estudio. "Estamos comprometidos a obtener una comprensión más integral de estos mecanismos para que este trabajo pueda eventualmente contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas para tratar los trastornos cerebrales relacionados con el ritmo circadiano y otros trastornos cerebrales".

En trabajos anteriores del Laboratorio Maze se descubrió que la serotonina y la dopamina, además de su función como neurotransmisores (mensajeros químicos que transmiten señales entre las células nerviosas y controlan una multitud de funciones corporales vitales), también pueden unirse a las proteínas histonas, en concreto a la H3. Estas proteínas modulan directamente los programas de expresión genética en el cerebro que contribuyen a procesos biológicos y comportamientos complejos (incluido el desarrollo neurológico, la vulnerabilidad a la recaída en el consumo de drogas y la susceptibilidad al estrés) y contribuyen a la enfermedad cuando se alteran. El laboratorio descubrió además que la enzima responsable de modificar las histonas con serotonina y dopamina es la transglutaminasa 2 (TG2).

En su último estudio, investigadores del Departamento de Neurociencia de la Familia Nash y del Instituto del Cerebro Friedman en el Centro Oncológico Mount Sinai y Memorial Sloan Kettering utilizaron un enfoque altamente interdisciplinario para descifrar el mecanismo bioquímico de TG2. Los equipos descubrieron que TG2 actúa como un regulador de los neurotransmisores monoamínicos intracelulares con una capacidad no solo de agregar monoaminas a la histona H3, sino también de borrar e intercambiar un neurotransmisor monoamínico por otro en H3, con diferentes monoaminas controlando los patrones de expresión génica a través de mecanismos independientes.

"Estos hallazgos, entre los primeros de su tipo, implican que múltiples regiones del cerebro, que pueden albergar grupos heterogéneos de monoaminas, pueden intercambiar rápidamente monoaminas en histonas en respuesta a estímulos externos para regular directamente los programas de expresión genética", enfatiza el doctor Maze.

Basándose en este nuevo mecanismo de acción, el equipo especuló que las fluctuaciones intracelulares en las concentraciones de monoaminas pueden conducir a su utilización selectiva por parte de TG2, lo que podría desencadenar nuevas modificaciones de las histonas. De hecho, los investigadores identificaron la histaminilación (que se refiere a la reacción de TG2 con el donante metabólico histamina) como una nueva modificación de las histonas y demostraron que, junto con el proceso asociado conocido como serotonina H3, desempeña un papel fundamental en la regulación de los ritmos circadianos en el cerebro del ratón, junto con el comportamiento circadiano.

"La histaminilación también sugiere un nuevo mecanismo independiente de la neurotransmisión que explica cómo nuestro cerebro controla los ciclos de sueño/vigilia, que se ven alterados en muchos trastornos", afirma Maze.

Dado el papel fundamental que desempeña la histamina en otros procesos biológicos y estados patológicos, incluida la regulación del sistema inmunitario y el cáncer, los investigadores ahora están interesados ??en explorar más a fondo cómo se controla la monoamilinación de histonas dependiente de TG2.

"Al dilucidar los mecanismos reguladores de TG2, podremos obtener información valiosa sobre enfermedades de desregulación monoaminérgica, como la depresión, la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Nuestro trabajo representa verdaderamente un estudio fundamental que, esperamos, conducirá a una investigación más avanzada en humanos, con importantes implicaciones terapéuticas", concluye el doctor Maze.