MADRID, 27 Jul. (EUROPA PRESS) -
Los paramixovirus, una familia de virus que incluye el sarampión, el virus Nipah, las paperas o el moquillo canino, tienen el potencial de desencadenar una pandemia devastadora. Ahora, un equipo internacional de investigadores ha publicado el primer análisis de una etapa clave del ciclo vital de los virus del sarampión y Nipah que revela cómo las futuras terapias podrían detener estos virus en su camino, según publican en la revista de 'Science Advances'.
"La capacidad de infección del sarampión no tiene parangón con ningún otro virus conocido. Si una persona con sarampión tose en una habitación con 100 personas no vacunadas, alrededor de 90 se infectarían --afirma el doctor Michael Norris, antiguo asociado postdoctoral del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en Estados Unidos, y actual profesor adjunto de la Universidad de Toronto (Canadá)--."El virus Nipah no es tan contagioso, pero es increíblemente letal, ya que entre el 40% y el 90% de las infecciones causan la muerte. Imagínese que surgiera un paramixovirus tan contagioso como el sarampión y tan mortal como el Nipah".
"Este trabajo resuelve un antiguo misterio: cómo se ensamblan los virus --la profesora del LJI Erica Ollmann Saphire, que fue coautora del estudio con el profesor Robert Stahelin, de la Universidad de Purdue--. Sabemos que las numerosas piezas de un virus se unen en la membrana celular, pero no sabíamos cuál era el desencadenante que inicia ese proceso de ensamblaje irreversible".
"Este estudio logra identificar cómo los paramixovirus son capaces de utilizar un lípido de la célula huésped para la propagación viral --añade Stahelin--. Este trabajo servirá de base para futuros descubrimientos de fármacos".
Durante el ensamblaje viral, las proteínas clave y el material genético se dirigen a zonas específicas de las membranas de las células huésped infectadas. Unas proteínas especiales del virus, denominadas proteínas de la "matriz", se unen para formar un entramado contra el interior de la membrana celular. Las proteínas de la matriz son las impulsoras del proceso de ensamblaje del virus. Norris las llama los 'mariscales de campo' que reúnen y guían a las demás proteínas necesarias para formar un nuevo virus. Las proteínas de la matriz también dan al virus su forma.
A medida que el ensamblaje viral continúa, el entramado de proteínas de la matriz comienza a empujar la membrana hacia fuera para formar una "yema" y recluta otras proteínas virales en este lugar. Una vez que la yema tiene todos los componentes necesarios, se separa de la célula madre para formar un nuevo virus que puede infectar una nueva célula huésped.
Los investigadores esperan que al comprender mejor el ensamblaje viral puedan diseñar terapias que interrumpan el proceso. Este enfoque es prometedor; el fármaco Lenacapavir se dirige al proceso de ensamblaje del VIH y está en fase de ensayo clínico, y Norris afirma que existe la posibilidad de utilizar la misma estrategia para detener los paramixovirus. "Esta terapia contra el VIH es una prueba de principio de que dirigirse al ensamblaje del virus es una estrategia viable para el desarrollo de fármacos", afirma.
Los científicos sólo necesitan una visión clara del proceso de ensamblaje de los paramixovirus. El reto es tratar de ver las proteínas de la matriz en acción.
Norris y sus colegas examinaron el ensamblaje viral tanto del virus del sarampión como del virus Nipah. Su análisis muestra cómo dos proteínas de la matriz se unen en una especie de abrazo para formar una estructura de "dímero" de dos lados. Demostraron que la detención de este "abrazo" mediante el bloqueo de la formación de este dímero también detiene el ensamblaje viral, pero eso no era sorprendente.
Necesitaban saber cómo estos dímeros interactúan con otras estructuras durante el proceso de formación de brotes. Demostraron que el abrazo de dímeros flota hacia el interior de la membrana celular para chocar con ella.
A partir del trabajo encabezado por el laboratorio Stahelin de la Universidad de Purdue, el equipo descubrió que las proteínas de la matriz se unen específicamente a una molécula lipídica de la membrana de la célula huésped llamada PI(4,5)P2. Esta interacción ancla las proteínas de la matriz a la superficie de la membrana de la célula huésped y proporciona puntos de encuentro para el ensamblaje del virus en sitios específicos a lo largo de la membrana. Norris y sus colegas captaron en detalle esta interacción mediante cristalografía de rayos X.
Luego llegó una gran sorpresa al descubrir que las proteínas de la matriz del virus Nipah cambian realmente su estructura para abrir un bolsillo de unión a lípidos para la PI(4,5)P2. "Este fue un aspecto extremadamente emocionante del estudio", reconoce Norris. Subraya que este bolsillo no existe antes de la unión a la membrana, y que el bolsillo no se habría detectado sin la estructura captada en este estudio. El descubrimiento de este bolsillo reveló un nuevo objetivo para el desarrollo de inhibidores del proceso de ensamblaje.
La PI(4,5)P2 también resultó ser el ingrediente secreto que desencadena la unión de los dímeros de las proteínas de la matriz para formar un entramado en la superficie interna de la membrana de la célula huésped. Cuando las proteínas de la matriz cambian su estructura para abrir el bolsillo de PI(4,5)P2, también adoptan una forma que impulsa el ensamblaje de la red.
Este cambio en la estructura de la proteína de la matriz también dobla la membrana celular. Antes de la unión de PI(4,5)P2, el espacio entre dos proteínas de la matriz en un abrazo tiene una forma de cuenco cóncavo con lados angulados. Después de la unión de PI(4,5)P2 a las proteínas de la matriz, estos lados angulados se aplanan para transformar la forma de cuenco en una forma de plato y obligar a la membrana a curvarse hacia arriba. La suave curva de la membrana celular se levanta entonces para empezar a formar una nueva yema que acabará constituyendo un nuevo virus.
El sarampión sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. India y Bangladesh se enfrentan a brotes anuales de Nipah. Estos virus no van a desaparecer y necesitamos terapias eficaces para detener los brotes. Una terapia amplia contra los paramixovirus también podría proteger al ganado de la enfermedad y garantizar la seguridad alimentaria.
El nuevo estudio muestra el potencial de una terapia de panparamixovirus que se dirige al ensamblaje viral en múltiples virus. Norris señala que aunque los genomas de los virus del sarampión y Nipah son muy diferentes, las proteínas de la matriz del sarampión y Nipah parecen casi idénticas.
"Como las estructuras de estas proteínas matrices están muy conservadas, podríamos dirigirnos a un virus y tener un inhibidor que pudiera dirigirse al resto de los virus de esta familia", dice Norris.
Los próximos pasos son comprender mejor las interacciones moleculares que conforman el entramado de la matriz y entender mejor cómo las proteínas de la matriz reclutan e interactúan con las demás proteínas víricas durante el proceso de ensamblaje.
"Queremos aprovechar este trabajo para diseñar inhibidores de amplio espectro del ensamblaje viral", dice Norris.
