MADRID 27 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio de los científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en Estados Unidos, ofrece a los investigadores una guía para neutralizar el virus de Lassa utilizando un trío de anticuerpos raros aislados de supervivientes de la infección por el virus de Lassa, según publica la revista 'Science Translational Medicine' como artículo de portada.
El virus de Lassa es un virus mortal endémico de África Occidental, donde se propaga principalmente a través de roedores. El virus causa la fiebre de Lassa, una enfermedad que afecta hasta a 300.000 personas cada año y que suele empezar con síntomas parecidos a los de la gripe, pero que puede provocar una enfermedad grave, la muerte y síntomas duraderos, como la sordera. Para las mujeres embarazadas el virus de Lassa es especialmente peligroso: casi el 90% de las infecciones durante el embarazo son mortales.
Los científicos del LJI pueden mostrar ahora exactamente cómo un cóctel de tres anticuerpos humanos puede bloquear la infección viral. Estos anticuerpos pueden resultar valiosos en los próximos ensayos clínicos de terapias contra el Lassa, y el equipo del LJI tiene previsto utilizar su nuevo mapa de la glicoproteína de superficie del virus del Lassa para diseñar una vacuna muy necesaria. "Ahora sabemos dónde actúan estos tres anticuerpos terapéuticos y cómo actúan exactamente", destaca la doctora Kathryn Hastie, instructora del LJI y directora del Centro de Descubrimiento de Anticuerpos del LJI.
En 2017, Hastie y sus colegas del laboratorio Saphire (entonces en Scripps Research) publicaron las primeras imágenes estructurales de la glicoproteína del virus Lassa. El Lassa utiliza glicoproteínas para entrar en las células del huésped e iniciar la infección. La estructura de la glicoproteína de Hastie dio a los investigadores una idea de a qué se enfrentaban.
Este avance se produjo mientras los investigadores buscaban los raros anticuerpos humanos que podían romper las defensas del Lassa. La esperanza era que los investigadores aprovecharan estos anticuerpos neutralizantes para desarrollar terapias o vacunas contra la fiebre de Lassa.
Esta esperanza se hizo realidad cuando los investigadores de la Universidad de Tulane y Zalgen Labs LLC aislaron un prometedor grupo de anticuerpos contra la fiebre de Lassa a partir de la sangre de supervivientes de esta enfermedad. Los colaboradores de la rama médica de la Universidad de Texas pasaron a probar un cóctel de tres anticuerpos neutralizantes en primates no humanos. Esta terapia de anticuerpos, denominada Arevirumab-3, demostró una eficacia del 100% en el tratamiento de la fiebre de Lassa, incluso en animales con la enfermedad avanzada.
"Fue un hallazgo innovador --asegura Saphire--. El dogma había sido que los anticuerpos no serían protectores contra el virus de Lassa".
Cuando llegó el momento de probar el cóctel en ensayos clínicos con humanos, los investigadores se encontraron con un problema. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos no estaba dispuesta a iniciar los ensayos clínicos hasta que los investigadores pudieran descubrir el mecanismo que hacía que la terapia fuera tan eficaz.
Para saber cómo se dirigen exactamente estos anticuerpos neutralizantes a la glicoproteína del virus de Lassa y previenen la infección, los investigadores necesitaban un mapa más detallado de la glicoproteína de Lassa. La estructura original de Hastie de la glicoproteína requería una complicada ingeniería molecular para proporcionar la suficiente estabilidad para la obtención de imágenes. Su estructura proporcionó a los científicos una visión crítica de la glicoproteína de Lassa, pero no la imagen completa. Además, algunos de los prometedores anticuerpos terapéuticos no podían reconocer ésta ni ninguna versión de la glicoproteína de Lassa diseñada. Los investigadores necesitaban aislar una glicoproteína natural para seguir investigando.
Afortunadamente, el laboratorio Saphire disponía de las herramientas y la experiencia necesarias para revelar estos detalles moleculares. El instructor Haoyang Li, coautor del estudio, dirigió los esfuerzos para producir una glicoproteína de Lassa "nativa". Gracias a los avances en la producción de proteínas y a tres años de perseverancia, la versión de Li de la glicoproteína era una copia de la real y podía ser reconocida por los tres anticuerpos utilizados en el Arevirumab-3.
A continuación, Li utilizó una técnica denominada análisis de una sola partícula por criomicroscopía para obtener imágenes de la glicoproteína nativa junto con los tres anticuerpos. "El ingenio y el trabajo duro de Haoyang nos permitieron ver las estructuras que antes no podíamos ver", dice Hastie.
Basándose en las estructuras de alta resolución y en varios ensayos funcionales, el equipo reveló exactamente cómo los tres anticuerpos utilizados en Arevirumab-3 neutralizan el virus de Lassa. Hastie se sorprendió al ver cómo el anticuerpo 8.9F se une a la parte superior de la estructura de la glicoproteína. Esta zona de la glicoproteína es donde tres moléculas (llamadas protómeros) se unen para formar un "trímero", una especie de trébol retorcido, como lo describe Hastie. Normalmente, el Lassa utiliza esta región de la glicoproteína para unirse a los receptores de las células huésped, pero la estructura de Li muestra cómo un único 8,9F salta y se une a los tres protómeros simultáneamente para bloquear la infección.
"La estructura es realmente una hermosa iluminación de cómo este anticuerpo esencialmente imita el receptor del huésped para bloquear la unión del receptor de la glicoproteína --señala Hastie--. Es una estructura absolutamente preciosa de ver".
Mientras tanto, el anticuerpo neutralizador llamado 12.1F se une a un solo protómero del trímero de tres lados. Afortunadamente, cualquier terapéutica tendría muchas copias del 12.1F. Moviéndose como un equipo de tres, cada anticuerpo 12.1F puede unirse a un protómero para ayudar a neutralizar el virus.
Al mismo tiempo, las copias del anticuerpo 37.2D se dirigen al virus de Lassa uniéndose de forma que anclan los protómeros adyacentes. Esta actividad de los anticuerpos es un gran problema para el Lassa, ya que el virus necesita abrir su trímero (donde se unen los protómeros) para infectar las células del huésped. Con el 37.2D en escena, su maquinaria de entrada está bloqueada, incapaz de funcionar.
"Lassa tiene otro truco: se protege utilizando una gruesa capa de moléculas de carbohidratos humanos, como un lobo con piel de cordero --explica Saphire--. Las estructuras de Haoyang muestran claramente cómo estos potentes anticuerpos protectores rompen o incluso utilizan los carbohidratos para atacar y neutralizar el virus. Los hallazgos llenan un vacío crítico en la investigación del virus de Lassa y pueden allanar el camino para que Arevirumab-3 pase a los ensayos clínicos", dice Luis Branco, de Zalgen Labs LLC., que dirigirá el equipo de Zalgen para realizar los futuros ensayos clínicos.
Con este nuevo estudio, los investigadores disponen de una guía para atacar mejor tres puntos débiles del Lassa (llamados epítopos). Dos de estos epítopos críticos nunca se habían cartografiado antes. "Ahora tenemos una idea muy clara sobre la superficie del epítopo neutralizante y los requisitos necesarios en la glicoproteína para la unión y el reconocimiento de cualquiera", añade Hastie.
Ahora, Li y Hastie están utilizando el nuevo mapa de epítopos de la glicoproteína para guiar el diseño de la vacuna. Esperan que una futura vacuna pueda incitar a las personas en riesgo a fabricar anticuerpos neutralizantes por sí mismas.
