MADRID, 13 Dic. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) muestra que el glioblastoma tiene un reloj interno y sincroniza sus ritmos diarios para adaptarse a los ritmos de su huésped y aprovecharlos; de esta manera, los tumores cerebrales crecen en respuesta a la liberación diaria de hormonas esteroides por parte del huésped, como el cortisol.
Los científicos de la Universidad de Washington descubrieron que el bloqueo de las señales circadianas ralentizó drásticamente el crecimiento del glioblastoma y la progresión de la enfermedad. Este proceso funcionó tanto en células en placa como en animales con tumores, según el estudio publicado en 'Cancer Cell'.
"El glioblastoma se rige por las hormonas liberadas por el mismo reloj central del huésped que establece los ritmos diarios regulares del cuerpo", desarrolla Erik D. Herzog , profesor de biología en Artes y Ciencias y autor principal del estudio. "Bloquear el aumento diario de la señalización de glucocorticoides desincroniza los ritmos circadianos del glioblastoma del huésped y ralentiza drásticamente la progresión de la enfermedad en los ratones portadores de tumores".
"Nuestras investigaciones anteriores nos ayudaron a ver un patrón", anota la doctora María F. González-Aponte , primera autora del estudio. "Tanto si estuviéramos analizando datos clínicos como si estuviéramos analizando células derivadas de pacientes o ratones con tumores de glioblastoma modelo, el tratamiento de quimioterapia siempre funcionó mejor alrededor del horario normal de vigilia . Eso es lo que nos llevó a pensar que estos tumores conocían la hora del día en el exterior".
Los hallazgos son importantes en parte porque afectan la forma en que los tumores de glioblastoma responden a un fármaco llamado dexametasona (DEX), un esteroide sintético que se administra comúnmente a los pacientes con glioblastoma para reducir el edema cerebral después de la radioterapia y la cirugía. Este estudio descubre que administrar DEX por la mañana promueve el crecimiento del tumor en ratones, mientras que administrarlo por la noche suprime el crecimiento.
"Durante muchos años, el uso de DEX para el glioblastoma ha sido controvertido debido a los estudios que muestran efectos promotores o supresores del crecimiento", apunta González-Aponte. "Sabíamos que el glioblastoma tiene ritmos diarios, por lo que inmediatamente nos preguntamos si la hora del día en que se administra DEX podría explicar estos diferentes hallazgos, y parece que sí", señala.
Todos los días, justo antes de que una persona o un animal se despierte (en respuesta a la luz y otras señales ambientales), el cerebro envía una señal a las glándulas suprarrenales para que liberen una oleada de hormonas esteroides llamadas glucocorticoides. Estas hormonas participan en la conocida respuesta de lucha o huida, pero también regulan una variedad de procesos biológicos más esenciales, como el metabolismo y la inmunidad.
"En condiciones normales, los niveles de glucocorticoides aumentan drásticamente cada día antes de despertarse", expone González-Aponte. Ella y Herzog plantearon la hipótesis de que el glioblastoma responde a esta descarga diaria confiable de glucocorticoides para sincronizar su reloj con el de su huésped. Para probar esta idea, González-Aponte primero se propuso ver si podía alterar el sentido del tiempo de un tumor restableciendo los ritmos diarios de su anfitrión.
Colocó ratones con tumores en jaulas que podían iluminarse u oscurecerse con un temporizador. Al cambiar el momento en que encendía las luces, González-Aponte convenció a los ratones para que adoptaran un horario invertido. Se dio cuenta de que estaba funcionando al observar cuándo cada día los ratones comenzaban a correr en sus ruedas. "Los ratones corren más sobre sus ruedas durante la noche que durante el día", recuerda González-Aponte. "Cuando invertimos el horario de luz y oscuridad, es básicamente como volar de San Luis a la India. Los estamos obligando a resincronizarse".
A medida que los ratones se adaptaban a sus nuevos horarios invertidos, los científicos monitorearon las células cancerosas en los tumores de sus cerebros para detectar cambios. Utilizaron un método novedoso para obtener imágenes de la expresión del gen del reloj en las células cancerosas de los ratones que se comportaban libremente, recopilando datos cada minuto durante varios días continuos. Los científicos observaron que dos genes del reloj en las células cancerosas, Bmal1 y Per2 , cambiaban sus horarios a medida que los ratones cambiaban sus horarios.
"Lo que encontramos fue que Bmal1 y Per2 hacen lo mismo que el ratón en la rueda. Es decir, las células cancerosas están resincronizando sus ritmos diarios a medida que el ratón resincroniza su actividad locomotora", detalla González-Aponte. De manera similar, los tumores permanecieron sincronizados con el huésped en condiciones en las que los ratones se despertaban y dormían según sus propios ciclos circadianos en ausencia de cualquier señal ambiental de sincronización.
González-Aponte y Herzog sospecharon que si el glioblastoma tiene sus propios ritmos circadianos confiables, entonces su respuesta a la DEX (una hormona glucocorticoide sintética) podría variar según el momento del día en que se administrara la DEX.
Para comprobarlo,señaron un conjunto adicional de experimentos que demostraron que los glucocorticoides promueven o inhiben el crecimiento de células de glioblastoma según la hora del día. En ratones con tumores cerebrales de glioblastoma, los científicos descubrieron que el tamaño del tumor aumentaba significativamente si se administraba DEX por la mañana, en comparación con las aplicaciones por la noche o de control.
Estos hallazgos, realizados en ratones, tienen implicaciones para el uso de glucocorticoides como la DEX en la práctica clínica, afirma González-Aponte. Se necesitan más investigaciones para determinar si hay momentos del día en los que se puede utilizar la DEX para reducir el edema cerebral sin promover el crecimiento del glioblastoma.
