MADRID 8 Jul. (EUROPA PRESS) -
Científicos del laboratorio de Andy McMahon de la Universidad del Sur de California (USC), en Estados Unidos, han generado estructuras simples similares a riñones, llamadas organoides, y las utilizaron para identificar posibles fármacos para tratar la poliquistosis renal de inicio en la edad adulta, según publican en la revista 'Cell Stem Cell'.
La poliquistosis renal de aparición en la edad adulta, que afecta a 8 millones de pacientes en todo el mundo, sigue lo que se conoce como un patrón de herencia "autosómico dominante", lo que significa que la enfermedad se desarrolla cuando una persona hereda una copia mala del gen PKD1 o PKD2, y la actividad de la segunda copia buena también se pierde.
La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) provoca grandes quistes llenos de líquido en muchas regiones del riñón, lo que lleva a la pérdida de la función renal y a otras complicaciones potencialmente mortales que afectan al hígado, el páncreas y el corazón. El tolvaptán, único fármaco aprobado por la FDA para tratar la PQRAD, ralentiza pero no bloquea la progresión de la enfermedad, y sólo funciona en un subconjunto de quistes compuestos por un tipo concreto de células renales.
Para acelerar la búsqueda de nuevos tratamientos para la PQRAD, los primeros autores, Tracy Tran, Cheng (Jack) Song, y sus colegas comenzaron con células madre pluripotentes humanas, que tienen la capacidad de multiplicarse para producir más células madre o diferenciarse en muchos tipos diferentes de células especializadas. Utilizaron estas células madre pluripotentes para cultivar organoides formados por una o dos estructuras parecidas a las unidades de filtración del riñón, conocidas como nefronas.
"Estos organoides son sencillos, reproducibles, escalables y rentables", afirma el profesor McMahon, autor principal del estudio, presidente del Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa y director del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la USC.
"Lo más importante es que los organoides pueden recapitular de forma consistente aspectos clave del desarrollo normal del riñón humano, así como la formación de quistes en la PQRAD", añade.
Los científicos demostraron que los organoides contenían muchos de los precursores celulares y las firmas genéticas necesarias para construir el riñón durante el desarrollo embrionario. Cuando se implantaron en un ratón, las estructuras de los organoides, similares a las nefronas, empezaron a desarrollar una vasculatura e incluso alcanzaron una capacidad limitada para filtrar desechos, una de las funciones más importantes del riñón.
Para que los organoides fueran útiles para el estudio de la PQRAD, los científicos utilizaron la edición genética CRISPR/Cas9 para inactivar PKD1 o PKD2. Como se esperaba, los organoides editados genéticamente comenzaron a formar quistes, que finalmente se desprendieron y crecieron hasta alcanzar centímetros de diámetro.
A continuación, llevaron a cabo el primer cribado con organoides humanos editados genéticamente para identificar posibles fármacos terapéuticos para la PQRAD, centrándose en un conjunto de inhibidores enzimáticos para dar una amplia visión de los mecanismos celulares que controlan la formación de quistes.
"Nuestros organoides resultaron muy útiles para identificar candidatos a fármacos terapéuticos que merecen un estudio más profundo para el tratamiento de la PQRAD", resalta Song, que es becario postdoctoral de Amgen en el laboratorio McMahon.
Tras probar una colección de 247 compuestos inhibidores de enzimas en los organoides, los científicos encontraron nueve que inhibían el crecimiento de los quistes, sin atrofiar el crecimiento general de los organoides. Un compuesto, la quinazolina, fue especialmente eficaz.
"En el futuro, los organoides se convertirán en una herramienta cada vez más poderosa para modelar y comprender las enfermedades humanas, identificar posibles tratamientos y, en última instancia, proporcionar trasplantes para reemplazar la función de los órganos de los pacientes", asegura Tran, que realizó la investigación como estudiante de doctorado en el Laboratorio McMahon, y actualmente es un aprendiz postdoctoral en la UCLA.
