MADRID 19 Oct. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), en Estados Unidos, han encontrado una posible forma de superar las barreras que bloquean las respuestas inmunitarias eficaces contra el cáncer, abriendo así la posibilidad de que las inmunoterapias sean más eficaces en las personas, según publican en la revista 'Nature'.
El entorno inmunitario desfavorable que rodea inmediatamente a una célula tumoral es un obstáculo importante en el uso de la inmunoterapia para tratar muchos tumores sólidos, especialmente el cáncer de páncreas y de mama, ya que el entorno supresivo puede bloquear respuestas inmunitarias que podrían ser útiles para atacar un tumor. Una proteína, el STimulador de Genes de Interferón (STING), promete provocar poderosamente a múltiples partes del sistema inmunitario y romper las barreras establecidas, señalan los investigadores.
"Aunque la activación del sistema inmunitario para controlar los tumores malignos ha revolucionado el tratamiento del cáncer, una parte considerable de los pacientes no responde a los tratamientos de inmunoterapia. Sin embargo, los nuevos fármacos dirigidos a STING han sido una alta prioridad para el desarrollo farmacéutico, aunque los ensayos clínicos han revelado una importante resistencia de los tumores a los fármacos dirigidos a STING", explica la doctora Jenny PY Ting de la UNC Lineberger, profesora de genética William R. Kenan y profesora de microbiología e inmunología de la Facultad de Medicina de la UNC.
"Clínicamente, para mejorar la eficacia de los fármacos dirigidos a STING, necesitamos comprender más profundamente cómo estos fármacos influyen en las diferentes células inmunitarias del tumor, ya que los efectos beneficiosos de STING sobre la inmunidad pueden verse superados por su efecto inmunosupresor no intencionado", añade Ting, coautora del artículo y directora del Centro de Inmunología Traslacional de la UNC.
Los investigadores se centraron principalmente en modelos preclínicos de cáncer de páncreas, ya que la enfermedad tiene una tasa de supervivencia a cinco años de sólo el 10% en las personas y hay pocas opciones de tratamiento. También ampliaron el estudio a otros tumores sólidos, como el melanoma, el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de pulmón. Lo que observaron en el cáncer de páncreas es ampliamente aplicable a estos otros cánceres.
En sus estudios, los investigadores hicieron el sorprendente hallazgo de que los activadores de STING aumentaban el número de células B reguladoras, un tipo de glóbulo blanco. Las células B reguladoras suprimen, en lugar de aumentar, la inmunidad contra el cáncer y, por tanto, serían un obstáculo en la inmunoterapia de los tumores. Además, demostraron que estas células segregan interleucina-35 (IL-35), una molécula inmunosupresora que perjudica la inmunidad antitumoral.
La producción de IL-35 activada por STING en los linfocitos B reguladores también se detectó en los linfocitos B de pacientes con cáncer de páncreas, lo que subraya la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. En modelos de ratón, al combinar fármacos que activan STING con anticuerpos que bloquean la IL-35, los investigadores lograron una reducción significativa del crecimiento tumoral en comparación con el uso de un activador de STING o un anticuerpo de IL-35 por separado.
"La producción de IL-35 puede dar lugar a una inmunosupresión múltiple, que es una característica de los cánceres resistentes al tratamiento, como el de páncreas. Nuestro estudio reveló que la activación de STING puede ser uno de esos desencadenantes", afirma la doctora Yuliya Pylayeva-Gupta, profesora asociada de genética y coautora del estudio.
El estudio demostró además que la principal vía por la que la IL-35 impide la respuesta antitumoral es la supresión del crecimiento de las células asesinas naturales, que son células inmunitarias capaces de eliminar las células tumorales. "Investigaciones anteriores indicaban que una respuesta desencadenada por STING podría ser crítica para la función de las células asesinas naturales antitumorales --resalta Sirui Li, postdoctorado en el laboratorio de Ting en la UNC Lineberger y co-primer autor del artículo--. Pero nuestro hallazgo proporciona un escenario contrario, no apreciado anteriormente, por el que un activador de STING induce a las células reguladoras B a secretar IL-35, lo que reduce el número de células asesinas naturales, suprimiendo así una respuesta antitumoral".
"La IL-35 dicta la respuesta desencadenada por STING y mantiene el equilibrio crítico entre las células B pro-tumorales y las respuestas de las células asesinas naturales anti-tumorales", añade el doctor Bhalchandra Mirlekar, co-autor y antiguo postdoctorado en el laboratorio de Pylayeva-Gupta.
Los investigadores han presentado una solicitud de patente para la terapia dual. Sus próximos pasos son aclarar si la terapia combinada experimental dirigida a STING e IL-35 beneficiará a las personas.
