MADRID, 28 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard arroja luz sobre una de las formas en que el virus del herpes labial se vuelve resistente al tratamiento, un problema que podría ser especialmente difícil entre las personas con una función inmunitaria comprometida, incluidas las que reciben tratamiento inmunosupresor y las que nacen con inmunodeficiencias.
Todos los organismos, desde los hongos hasta los mamíferos, tienen la capacidad de evolucionar y adaptarse a su entorno. Pero los virus son maestros del cambio de forma, con una capacidad de mutar mayor que la de cualquier otro organismo. Como resultado, pueden eludir los tratamientos o adquirir resistencia a medicamentos antivirales antiguamente eficaces.
Mediante una sofisticada técnica de obtención de imágenes denominada microscopía electrónica criogénica (crioEM), los investigadores descubrieron que la forma en que las partes de una proteína responsable de la replicación vírica se desplazan a distintas posiciones puede alterar la susceptibilidad del virus a los medicamentos.
Los hallazgos, publicados el 27 de agosto en 'Cell', responden a antiguas preguntas sobre por qué algunos virus, y no otros, son sensibles a los medicamentos antivirales y cómo los virus se vuelven impermeables a los fármacos. Los resultados podrían servir de base para nuevos enfoques que impidan que los virus superen la capacidad de las terapias eficaces.
Los investigadores saben desde hace tiempo que los cambios que se producen en las partes de un virus a las que se unen los fármacos antivirales pueden hacerlo resistente a la terapia. Sin embargo, los investigadores del HMS descubrieron que, para su sorpresa, esto no solía ocurrir con el VHS.
En su lugar, los investigadores descubrieron que las mutaciones proteínicas relacionadas con la resistencia a los fármacos a menudo surgen lejos de la localización diana del fármaco. Estas mutaciones implican alteraciones que cambian los movimientos de una proteína vírica, o enzima, que permite al virus replicarse. Esto plantea la posibilidad de que el uso de fármacos para bloquear o congelar los cambios conformacionales de estas proteínas víricas podría ser una estrategia eficaz para vencer la resistencia a los medicamentos.
El autor principal del estudio, profesor asociado de microbiología en el Instituto Blavatnik del HMS y especialista en enfermedades infecciosas en el Hospital Brigham and Women's, Jonathan Abraham, afirma que sus "hallazgos demuestran que tenemos que pensar más allá de los sitios típicos de unión a fármacos". "Esto realmente nos ayuda a ver la farmacorresistencia bajo una nueva luz", añade.
Los nuevos hallazgos impulsan la comprensión de cómo las alteraciones en la conformación de una proteína vírica -o los cambios en cómo se mueven las distintas partes dentro de esa proteína cuando realiza su función- alimentan la resistencia a los fármacos y pueden ser relevantes para comprender la eficacia de los fármacos y la resistencia a los mismos en otros virus, señalaron los investigadores.
El virus del herpes simple, que se calcula que afecta a miles de millones de personas en todo el mundo, es conocido sobre todo como la causa del herpes labial y las ampollas febriles, pero también puede provocar infecciones oculares graves, inflamación cerebral y daños hepáticos en personas con inmunidad comprometida. Además, el VHS puede transmitirse de la madre al bebé a través del canal del parto y poner en peligro su vida.
Un virus no puede replicarse por sí solo. Para ello, los virus deben entrar en una célula huésped, donde despliegan sus herramientas de replicación -proteínas llamadas polimerasas- para hacer copias de sí mismos.
El estudio actual se centra en una de estas proteínas -una ADN polimerasa vírica-, crucial para la capacidad del virus de reproducirse y propagarse. La capacidad de llevar a cabo su función radica en la estructura de la ADN polimerasa, a menudo comparada con una mano con tres partes: la palma, el pulgar y los dedos, cada una de las cuales desempeña funciones críticas.
Dado su papel a la hora de permitir la replicación, estas polimerasas son dianas críticas de los fármacos antivirales, cuyo objetivo es impedir que el virus se reproduzca y detener la propagación de la infección. La polimerasa del VHS es la diana del aciclovir, el principal fármaco antivírico para tratar la infección por VHS, y del foscarnet, un fármaco de segunda línea utilizado para las infecciones resistentes a los medicamentos. Ambos fármacos actúan sobre la polimerasa viral, pero lo hacen de forma diferente.
Durante mucho tiempo, los científicos se han esforzado por comprender cómo las alteraciones de la polimerasa hacen que el virus sea impermeable a las dosis normales de fármacos antivirales y, más en general, por qué el aciclovir y el foscarnet no siempre son eficaces contra las formas alteradas de la polimerasa del VHS.
"A lo largo de los años, se han determinado las estructuras de muchas polimerasas de diversos organismos, pero aún no comprendemos del todo qué hace que algunas polimerasas, pero no otras, sean susceptibles a ciertos fármacos", afirma Abraham. "Nuestro estudio revela que la forma en que se mueven las distintas partes de las polimerasas, lo que se conoce como su dinámica conformacional, es un componente crítico de su susceptibilidad relativa a los fármacos", añade.
Las proteínas, incluidas las polimerasas, no son objetos rígidos e inmóviles, sino flexibles y dinámicos. Compuestas de aminoácidos, inicialmente se pliegan en una forma tridimensional estable conocida como conformación nativa, su estructura básica. Pero como resultado de diversas fuerzas de unión y dispersión, las distintas partes de las proteínas pueden moverse al entrar en contacto con otros componentes celulares, así como por influencias externas, como cambios en el pH o la temperatura. Por ejemplo, los dedos de una proteína polimerasa pueden abrirse y cerrarse, como lo harían los dedos de una mano.
Muchos estudios estructurales han captado las ADN polimerasas en distintas conformaciones. Sin embargo, falta una comprensión detallada del impacto de la dinámica conformacional de la polimerasa en la resistencia a los fármacos. Para resolver el rompecabezas, los investigadores llevaron a cabo una serie de experimentos, centrándose en dos conformaciones comunes de la polimerasa -una abierta y otra cerrada- para determinar cómo afecta cada una a la susceptibilidad a los fármacos.
En primer lugar, mediante crio-EM, realizaron análisis estructurales para obtener visualizaciones de alta resolución de las estructuras atómicas de la polimerasa del VHS en múltiples conformaciones, así como cuando se une a los fármacos antivirales aciclovir y foscarnet. Las estructuras unidas al fármaco revelaron cómo los dos fármacos se unen selectivamente a polimerasas que adoptan más fácilmente una conformación que otra. Uno de los fármacos, el foscarnet, actúa atrapando los dedos de la ADN polimerasa de modo que quedan atrapados en una configuración denominada cerrada.
El hallazgo supuso un giro inesperado. Hasta ahora, los científicos creían que las polimerasas se cerraban parcialmente solo cuando se unían al ADN y se cerraban completamente solo cuando añadían un bloque de construcción del ADN, un desoxinucleótido. Sin embargo, resulta que la polimerasa del VHS puede cerrarse completamente con sólo estar cerca del ADN. Esto facilita que el aciclovir y el foscarnet se adhieran e impidan que la polimerasa funcione, deteniendo así la replicación vírica.
