MADRID 18 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un grupo multiinstitucional de investigadores dirigido por el Instituto Hubrecht (Países Bajos) y el Instituto de Biología Humana de Roche ha desarrollado estrategias para identificar reguladores de la secreción de hormonas intestinales. Su trabajo se presenta en un artículo en 'Science'.
En respuesta a la entrada de alimentos, estas hormonas son secretadas por células productoras de hormonas poco comunes en el intestino y desempeñan papeles clave en el control de la digestión y el apetito. El equipo ha desarrollado nuevas herramientas para identificar posibles "sensores de nutrientes" en estas células productoras de hormonas y estudiar su función. Esto podría dar lugar a nuevas estrategias para interferir en la liberación de estas hormonas y proporcionar vías para el tratamiento de una variedad de trastornos metabólicos o de motilidad intestinal.
El intestino actúa como una barrera vital. Protege al cuerpo de bacterias dañinas y niveles de pH altamente dinámicos, al mismo tiempo que permite que los nutrientes y vitaminas ingresen al torrente sanguíneo. El intestino también alberga células endocrinas, que secretan muchas hormonas que regulan las funciones corporales. Estas células enteroendocrinas (EEC por sus siglas en inglés) son células muy raras que liberan hormonas en respuesta a varios desencadenantes, como el estiramiento del estómago, los niveles de energía y los nutrientes de los alimentos.
Estas hormonas a su vez regulan aspectos clave de la fisiología en respuesta a los alimentos entrantes, como la digestión y el apetito. Por lo tanto, las EEC son las primeras en responder al cuerpo a los alimentos entrantes, e instruyen y preparan al resto del cuerpo para lo que viene.
Los medicamentos que imitan las hormonas intestinales, el más famoso de ellos, el GLP-1, son muy prometedores para el tratamiento de múltiples enfermedades metabólicas. La manipulación directa de los EEC para ajustar la secreción hormonal podría abrir nuevas opciones terapéuticas. Sin embargo, ha sido un desafío comprender cómo se puede influir de manera efectiva en la liberación de hormonas intestinales.
Los investigadores han tenido problemas para identificar los sensores de los EEC, porque los EEC en sí mismos representan menos del 1% de las células del epitelio intestinal y, además, los sensores de estos EEC se expresan en cantidades bajas. Los estudios actuales se basan principalmente en modelos de ratón, aunque las señales a las que responden los EEC de ratón probablemente sean diferentes en comparación con aquellas a las que responden los EEC humanos. Por lo tanto, se requirieron nuevos modelos y enfoques para estudiar estas señales.
El equipo de Hubrecht ya había desarrollado métodos para obtener grandes cantidades de EEC en organoides humanos. Los organoides contienen los mismos tipos de células del órgano del que se derivan y, por lo tanto, son útiles para explorar el desarrollo y la función de células como los EEC. Utilizando una proteína especial, la neurogenina-3, los investigadores pudieron generar grandes cantidades de EEC.
En el pasado, los investigadores de Hubrecht desarrollaron una forma de aumentar la cantidad de EEC en los organoides del intestino. Teniendo en cuenta que los EEC tienen diferentes sensores y perfiles hormonales en diferentes regiones del intestino, el estudio de estas células raras requiere que los investigadores creen organoides enriquecidos con EEC de todas estas diferentes regiones. En el estudio actual, el equipo logró enriquecer EEC en organoides de otras partes del sistema digestivo, incluido el estómago.
Al igual que el estómago real, estos organoides estomacales responden a inductores conocidos de la liberación de hormonas y secretan grandes cantidades de la hormona grelina, que también se denomina "hormona del hambre" porque desempeña un papel clave en la señalización del hambre al cerebro. Esto confirma que estos organoides se pueden utilizar para estudiar la secreción hormonal en los EEC.
Como los EEC son poco frecuentes, los investigadores han tenido dificultades para trazar el perfil de muchos de ellos. En el estudio actual, el equipo identificó un denominado marcador de superficie, llamado CD200, en los EEC humanos. Los investigadores utilizaron este marcador de superficie para aislar una gran cantidad de EEC humanos de organoides y estudiar sus sensores. Esto reveló numerosas proteínas receptoras que aún no se habían identificado en los EEC. Luego, el equipo estimuló los organoides con moléculas que activarían estos receptores e identificó múltiples receptores sensoriales nuevos que controlan la liberación de hormonas. Cuando estos receptores se inactivaron mediante la edición genética basada en CRISPR, a menudo se bloqueó la secreción de hormonas.
Con estos datos, los investigadores pueden predecir cómo responden los EEC humanos cuando se activan ciertos receptores sensoriales. Sus hallazgos abren el camino a estudios adicionales para explorar los efectos de estas activaciones de receptores. Los organoides enriquecidos con EEC permitirán al equipo realizar estudios más amplios e imparciales para identificar nuevos reguladores de la secreción hormonal. Estos estudios pueden conducir eventualmente a terapias para enfermedades metabólicas y trastornos de la motilidad intestinal.
